仿制药包装的一致性要求.pdf

www.sfdatc.org 第四章 厂房与设施 仿制药包装的一致性要求仿制药包装的一致性要求 上海市食品药品包装材料测试所上海市食品药品包装材料测试所 蔡蔡 荣荣 2018年年9月月18日南京日南京 1 1、仿制药药品包装材料一致性、仿制药药品包装材料一致性 2 2、仿制药注射剂与药品包装相容性、仿制药注射剂与药品包装相容性 3 3、仿制药注射剂容器完整性简介、仿制药注射剂容器完整性简介 仿制药包装材料一致性 2016年11月7日，我国发布“十三五”医药工业发展规 划指南，将一致性评价列入产品质量升级工程，其全面开 展对提高中国医药整体水平，保障公众用药安全，真正让老 百姓有好药买，买得起药具有现实意义 一致性评价 概念 质量一致 疗效一致 体系一致 稳定性 杂质、晶形、辅料等 溶出曲线 BE 临床 不良反应 什么必须与原研药相同：API、剂型、剂量、给药方式、给 药量、适应症、安全性、有效性、GMP 什么可与原研药不同：形状、颜色、味道、防腐剂、其它辅 料、包材、贮存条件 国家食品药品监督管理总局关于化学药品仿制药口服固体制 剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告 （2016年120号） 已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意 见稿） 仿制药相应规范性文件 （1）说明原研药或参比制剂使用的内包材，申报药品的内 包材是否与其一致，如不一致，应提供所用包材的支持性研 究与文献依据。

（2）如有处方工艺改变，详细提供申报药品与内包材相容 性研究的资料，包括相容性试验的内容、每一项研究内容采 用的试验设计、考察指标、检测方法及方法学验证、样品制 备方法、试验结果及对结果的分析等 要求注射剂使用的直接接触药品的包装材料和容器应符合 总局颁布的包材标准不建议使用低硼硅玻璃和钠钙玻璃 （质量和性能不低于原研药） 根据产品特点选择合适的包装材料，并根据影响因素试验、 加速试验和长期试验研究结果确定所采用的包装材料和容器 的合理性建议在稳定性考察过程中增加样品倒置考察，以 全面研究内容物与胶塞等密封组件的相容性 包装密封性验证，方法需经适当的验证； 材料类型的一致性，理论上是申报药品的内包材与原研药 或参比制剂使用的内包材的一致 但鉴于内包材无论是选用高分子材料的成型品或者是无机硅 酸盐的玻璃容器，前者国内外使用的加工助剂会有较大的差 异，后者玻璃原料石英砂的地域差异导致配方组分的各异性 ，均限制了包装材料要达到完全一致性的工作 材料一致性应把关注点切入到材料主成分的一致性及加工 助剂类别的一致性上，如塑料材质是选用聚乙烯、聚丙烯、 聚氯乙烯还是其它高分子聚合物 选用的加工助剂是抗氧剂、润滑剂、脱模剂还是其它能 改善加工性能、功能性的助剂等。

例如，有一家药品研发机构在进行输液软袋与原研药药包材 一致性评价工作中，多方打听后知道了原研药选用的是尼龙 ，因而确定仿制药也选用尼龙材质 但实际原研药选用的是尼龙6（聚己内酰胺6），仿制药选用 的是尼龙66（聚己二酸己二胺），选对了材质大类，确不知 道尼龙的不同代号指针的是不同物质，主材料是不一致的 但性能不低于 头孢曲松钠：原研药覆膜塞仿制药裸塞性能 有差异？ 聚乙烯-四氟乙烯 问题可能原因 热源、过敏天然胶中的蛋白质 澄明度、小白点 硬脂酸、碳酸钙、白陶土、氧化锌, 抗氧剂等与药品作用形成新聚合物 挂珠或出现油膜凡士林 药物含量下降 输液中出现UV吸收 硫化剂、促进剂 胶塞带给药品的问题 胶塞试验研究 胶塞可挥发性物质对头孢曲松钠的可能影响 ： 对市场上澄清度不合格的头孢曲松钠及其胶塞中可挥发 性物质进行了测定 发现胶塞与头孢唑啉钠接触后生成新物质丁烯醛，未在胶塞 或头孢唑啉钠单独样品中测得 材料一致性评价的方法有： 红外光谱法（IR）、 差示扫描量热法（DSC） 热重法（TG） 对玻璃材料，可通过用三氧化二硼、膨胀系数确定玻璃材 料的类别？？？ Type Type Type * EP 大多数药品 （注射类和非注射类 药品） 多数中性、酸性液体药品（ 注射类和非注射类药品） 一般适合于粉末注射剂 （除冻干），固体口服药 USP 一般可用于包装多数 注射类和非注射类药 品 一般多应用于酸性或中性药 品，当包装碱性药品时需提 供稳定性验证数据 一般不用于包装注射类药品， 除非具有稳定性验证数据证实 其适用性并且只使用一次 欧美药典玻璃分类 玻璃分类 ISO及原先国内分类： 组成 硼硅玻璃低硼硅玻璃 钠钙玻璃 3.3硼硅玻璃 中性玻璃1中性玻璃2 B2O3 平均线热膨 胀系数 12 3.2 3.3 4.0 5.0 .0.0 6.2 7.5 .5 7.6 9.0 YBB玻璃分类 根据申报要求，如仿制药品与原研药的内包材不一致，应 提供所用包材的支持性研究与文献依据，选用的药品包装材 料性能、质量应不低于原研药的内包材。

仿制药品与原研药的内包材不一致时，可从下面四个方面 研究和比较，（1）保护性（2）相容性（3）安全性（4）功 能性 相容性 1、国食药监注2012267号： 化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行） 2、食药监办注2012132号： 国家食品药品监督管理局办公室关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督 管理的通知 中国相容性相关技术要求 3、化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指 导原则（试行）（国家食药监局2015年第40号通告） 4、化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试 行）2018年第14号通告 中国相容性相关技术要求 食药监办注2012132号 一、药品生产企业必须切实对所生产的产品质量负责注射剂产品与所 用药用玻璃的相容性研究应符合国家食品药品监督管理局发布的药品 包装材料与药物相容性试验指导原则（YBB00142002）等相关技术指 导原则的要求凡不符合的，必须立即停止使用该药用玻璃包装，并重 新开展规范的研究；依据研究结果选用合适的药用包装材料，并及时提 出变更的补充申请严防选用不恰当药用包装材料造成药品质量问题 食药监办注2012132号 二、药品生产企业应根据药品的特性选择能保证药品质量的包装材料。

对生物制 品、偏酸偏碱及对pH敏感的注射剂，应选择121颗粒法耐水性为1级及内表面耐 水性为HC1级的药用玻璃或其他适宜的包装材料对注射剂类药品包装材料由达 不到上述耐水要求的药用玻璃变更为符合上述耐水要求药用玻璃的补充申请，药 品生产企业可在完成相关研究后报所在地省（区、市）食品药品监督管理部门批 准对变更药用玻璃包装生产厂家的，药品生产企业可在完成药品与药用玻璃包 装相容性实验验证后，报所在地省（区、市）食品药品监督管理部门备案 碳酸氢钠注射液玻璃包装 例如FDA 于2011.2.9发布的强制召回的公告（Recall # D- 227-2011）就是典型的用中性玻璃包装碳酸氢钠注射液由于 玻璃脱片引起注射液微粒超标 Sodium Bicarbonate Injection, USP4.2% (2.5mEq/5mL), 5mL Single Dose Vial, Rx only,. Due to Particulate Matter（Glass delamination）Manufacturer: APP Pharmaceuticals, LLC, Grand Island, NY 玻璃行业通常把侵蚀过程分为两个阶段： 第一阶段（水的侵蚀）：玻璃中的钠离子扩散到溶液中，与溶液中的H+ 进行离 子交换，随着碱性的增加，产生下列反应： H2OH++ OH- SiONa(glass) + H2O SiOH (glass) + NaOH 第二阶段（碱的侵蚀）：当溶液中pH至接近9，甚至更大，侵蚀的第二阶段便开 始了，在这时，OH离子破坏硅氧骨架（SiOSi），使 SiO键断裂 ，网络解体产生SiO群，使SiO2溶解在碱液中，产生下列反应： Si-O-Si (glass) + NaOHSi-OH (glass) + Na-O-Si (dissolved glass) 玻璃耐侵蚀原理 6.1 6.1 密封件安全性评估密封件安全性评估 6.1.1 6.1.1 密封件加工所用基体材料及加工助剂应符合相关法规要求。

密封件加工所用基体材料及加工助剂应符合相关法规要求 6.1.2 6.1.2 密封件中应关注亚硝胺及类似结构化合物的检出亚硝胺、亚硝密封件中应关注亚硝胺及类似结构化合物的检出亚硝胺、亚硝 基类物质在现有分析技术条件下应不得检出（欧盟指令为亚硝胺浸出基类物质在现有分析技术条件下应不得检出（欧盟指令为亚硝胺浸出 不得过不得过0.01mg/kg0.01mg/kg弹性体，弹性体，亚硝基类亚硝基类物质浸出不得过物质浸出不得过0.1mg/kg0.1mg/kg弹性弹性 体） 6.1.3 6.1.3 密封件中应关注密封件中应关注多环芳烃类多环芳烃类物质的检出物质的检出 6.1.46.1.4密封件中应关注密封件中应关注邻苯二甲酸酯邻苯二甲酸酯类物质的检出类物质的检出 6.1.56.1.5密封件中应关注毒性较大的元素或离子的析出密封件中应关注毒性较大的元素或离子的析出 6.1.66.1.6密封件配方中慎用附件密封件配方中慎用附件2 2中的化学物质，如巯基苯并噻唑类物质中的化学物质，如巯基苯并噻唑类物质 6.1.76.1.7密封件可参照密封件可参照USPUSP通则通则87/8887/88，或参考，或参考ISO10993ISO10993进行体内外生物反进行体内外生物反 应性测试。

应性测试 弹性体相容性指导原则 12个亚硝胺类物质总离子流色谱图 洗脱顺序：N-亚硝基二甲基胺、N-亚硝基甲基乙基胺、N-亚硝基二 乙基胺、N-亚硝基吡咯烷、N-亚硝基吗啉、N-亚硝基二丙基胺、N- 亚硝基哌啶、N-亚硝基-N-甲基苯胺、N-亚硝基二丁基胺、N-亚硝 基-N-乙基苯胺、N-亚硝基二苯基胺、N-亚硝基二苄胺 16个PAHs多环芳烃 18个邻苯类塑化剂 塑料助剂 工艺性助剂功能性助剂 加工稳定剂 改善加工 性能助剂 稳定化助剂 改善力学 性能助剂 改善其他 性能助剂 塑料添加剂（助剂分类） CAS:6683-19-8 CAS:20170-32-5 1310 CAS 22014-01-3 CAS 83237-15-4* CAS 82304-66-3*? CAS:115-77-5 抗氧剂1010-降解实例 CAS 110-91-8 Morpholine From DTDM CAS 57-11-4 硬脂酸 From 环氧大豆油、硬 脂酸钙等 CAS 5299-57-4 降解产物的相互反应 油墨安全性 密 封 性 光引发剂 高风险和高关注物质 副反应产物 ITX 溶剂残留 单体/添加剂 降解产物 药包材风险药包材风险 不同给药途径不同给药途径 的风险分级的风险分级 制剂与包装组件发生相互作用的可能性制剂与包装组件发生相互作用的可能性 高高中中低低 最高最高吸入气雾剂及喷雾剂吸入气雾剂及喷雾剂 注射液和注射用混悬液注射液和注射用混悬液 吸入溶液剂吸入溶液剂 无菌粉末和注射用无菌粉末和注射用 粉末粉末 吸入粉雾剂吸入粉雾剂 高高透皮软膏及贴剂透皮软膏及贴剂 眼用溶液及混悬液眼用溶液及混悬液 鼻用气雾剂及喷雾剂鼻用气雾剂及喷雾剂 低低 局部用溶液及混悬液局部用溶液及混悬液 局部及舌下用气雾剂局部及舌下用气雾剂 口服溶液及混悬口服溶液及混悬1液液 口服片剂和口服（口服片剂和口服（ 硬和软明胶）胶囊硬和软明胶）胶囊 局部用粉剂局部用粉剂 口服散剂口服散剂)）） 相容性 Compati bility 化学相 容性 Chemica l Compati bility(E &L) USP 塑料 USP橡胶* 提取 Extractables USP迁移 Leachables OINDP 鼻腔给 药 PO。