中药药理-14章-止血药-2015-农大.ppt

第十四章 止血药,第一节 概述,第二节 常用药物,第一节 概述,【定义】促进血液凝固，制止体内、体外出血的药物 【功效】凉血、收敛、化瘀、温经、清热、促进血凝等 【主治】因寒热失调，情志内伤，气血功能紊乱或外伤引起的血不循常道溢于脉外引起的咯血、衄血、吐血、尿血、便血、崩漏、紫癜及创伤性出血等各种出血证出血证病机】► 传统医学：血热妄行（阴虚火旺和热入营血）、气虚无力摄血、瘀血阻滞、经脉虚寒以致血不归经溢于脉外►治疗，清热凉血、温阳补气、活血化瘀为主治本，辅以止血之药治标► 现代医学：血管损伤、血管通透性/脆性增强、凝血与抗凝血平衡失调、纤溶系统活性亢进所致 【分类】化瘀止血药、收敛止血药、凉血止血药、温经止血药表14-1 止血药主要药理作用总括表,【药物作用环节】,1.作用于局部血管 槐花收缩局部小血管，降低毛细血管通透性，增强毛细血管对损伤的抵抗性 三七、小蓟、紫珠收缩局部小血管 白茅根降低毛细血管通透性,2.促凝血因子生成,大蓟促进凝血酶原激活物生成 小蓟含有凝血酶样活性物质 三七增加凝血酶含量 白茅根促进凝血酶原生成 艾叶、茜草等促进凝血过程,Ⅰ 纤维蛋白原 Ⅱ 凝血酶原 Ⅲ 组织凝血激素 Ⅳ Ca2+ Ⅴ 前加速素 Ⅶ 前转变素 Ⅷ 抗血友病因子 Ⅸ 血浆凝血激酶 Ⅹ Stuart-Prower因子 Ⅺ 血浆凝血激酶前质 Ⅻ 接触因子 ⅩⅢ 纤维蛋白稳定因子,凝血因子（blood clotting factors）,前激肽释放酶、高分子激肽原 血小板磷脂 血小板,肝素-Vit.K(抗凝血酶III )+,-,Vit.K,,,,,,抗凝血酶III,,+,,肝素,ⅡaⅦaⅨaⅩaⅪaⅫa Ka、,,,纤维蛋白降解产物,纤溶酶,,3.抗纤维蛋白溶解,白芨 紫珠 小蓟 艾叶,抗纤维蛋白溶解,,4.作用于血小板,三七增加血小板数，提高血小板的粘附力和聚集性，促进血小板释放。

白及增强血小板因子的活性 地榆增强血小板功能 蒲黄、小蓟、紫珠、仙鹤草增加血小板数,第二节 常用药物,三七 蒲黄 白芨,三七,【来源】五加科植物三七Panax notomp（Burk.）F.H.Chen干燥根药性】味甘、微苦，性温归肝、胃经 【功效】散瘀止血，消肿定痛 【主治】咯血，吐血，衄血，,便血，崩漏， 外伤出血，胸 腹刺痛，跌仆 肿痛化学成分】,■三七皂苷: 总皂苷(Panax notoginseng, PNS) 为8～12%，单体9种，Rb1和Rg1为主PNS水解得人参/三七二醇苷（panaxadiol，PDS）和人参/三七三醇苷（panaxatriol，PTS） Rg1主要是人参三醇苷 ■ 黄酮苷：三七黄酮A（槲皮素）、三七黄酮B ■ 止血成分：三七氨酸（dencichine，β-N-草酚基-L-αl-β-二氨基丙酸）,三七,一、与功效主治相关的药理作用,三七,1.止血 2.抗血栓 3.促进造血 4.对心血管系统的作用 5.抗炎 6.保肝、利胆 7.抗肿瘤 8.镇痛,,（1）对心脏的影响 （2）对血管血压的影响 （3）抗心肌缺血 （4）抗脑缺血 （5）抗心律失常 （6）抗动脉粥样硬化,1.止血,麻醉犬ig三七粉，颈A血体外凝血时间和凝血酶原时间缩短。

三七注射液给家兔iv，缩短凝血时间，凝血酶原时间和凝血酶时间；增加血小板数，提高血小板的粘附性而增强血小板功能 三七注射液ip，或三七溶液ig，小鼠出血时间和凝血时间缩短 电镜下，三七注射液能诱导血小板释放ADP、血小板凝血因子Ⅲ和Ca++等止血活性物质三七,【止血环节】 （1）凝血过程：缩短凝血时间、凝血酶原时间、凝血酶时间； （2）血小板功能：血小板数、血小板的粘附性；诱导血小板释放促凝物质释放： ADP、血小板凝血因子Ⅲ和Ca2+ ； （3）收缩局部血管、增加血液中凝血酶含量对不同动物（犬、兔、小鼠），不同给药途径（ig、ip、iv），不同制剂(注射液、粉剂、溶液)，均有明显止血作用 【活性成分】三七氨酸，加热易被破坏，止血宜生用,三七,2.抗血栓,(1)抗血小板功能： ①三七总皂苷（PNS）于大鼠体外或家兔体内，显著抑制胶原、ADP诱导的血小板聚集 ②三七所含Rg1使血小板内cAMP的含量 ，TXA2的合成 ，抑制Ca2+、5-HT等促血小板聚集的活性物质释放而抗血小板聚集三七,(2)抗凝血酶及促进纤维蛋白溶解： ①三七抑制凝血酶诱导的从纤维蛋白原至纤维蛋白的转化，并能激活尿激酶，促进纤维蛋白的溶解。

②在凝血酶诱发的大鼠弥散性血管内凝血（DIC）模型，ivRg1显著抑制血小板和纤维蛋白降解产物（FDP）增加，具有抗DIC， 凝血因子消耗的作用 ③高黏血症、高脂血症病人服用生三七粉显著血浆纤维蛋白原的含量 ④大鼠静脉给药能抗实验性血栓的形成 ⑤家兔iv或喂饲PNS200mg/kg/d，连续20天方有明显的抗血小板聚集作用，提示治疗血栓性疾病起效慢抗血栓,三七,【环节】抗血小板聚集、抗凝血酶和促进纤维蛋白溶解 【有效成分】三七皂苷所含的Rg1 1和2体现了三七的“止血不留瘀”的特点及止血与活血的双重功效抗血栓,三七,3.促进造血,① 经60CO-γ射线照射小鼠，PNS腹腔连续注射6天，对骨髓多功能造血干细胞的增殖有明显促进作用，脾结节中的粒细胞、红细胞有丝分裂活跃，脾脏重量 ② PNS对环磷酰胺引起的小鼠白细胞减少有促进恢复作用 ③在大鼠急性失血性贫血，三七注射液可显著促进红细胞、网织红细胞、血红蛋白的恢复 【作用】 粒细胞、红细胞量；促进网织红细胞、血红蛋白三七,4.对心、血管系统的作用,◆心脏 ◆对血管血压的影响 ◆抗心肌缺血 ◆抗脑缺血 ◆抗心律失常 ◆抗动脉粥样硬化,三七,(1) 心脏,【作用】 PNS 心缩力，HR，扩张外周血管;阻滞钙通道. 【资料】 PNS，麻醉猫、犬iv，LVP、dp/dtmax著 ，t-dp/dtmax显著延长，HR ，外周血管总阻力及BP ，但心排量、心脏指数、心搏指数不降或增。

PNS拮抗CaC12引起的豚鼠离体心缩力和收缩频率的增加，缩短AP平台期，具有钙通道阻滞作用三七,(2)对血管血压的影响,【作用】扩张外周及脑血管、 冠脉阻力 ● PNS，麻醉猫犬iv，外周血管总阻力及BP ； ●三七及PNS↓犬猫兔、自发性高血压大鼠等BP，尤dp(舒张压)明显 ● PNS对犬肾及肠系膜A、门及下腔V等小A和V扩张作用强，能冠脉阻力（CR），↑冠脉流量（CBF）● PNS扩张脑血管 PNS作用比单体强，Rbl的作用大于Rg1 【有效成分】PNS及其他与阻Ca++内流有关三七,●三七、三七总黄酮及三七绒根提取物能对抗脑垂体后叶素引起的家兔急性心肌缺血所致的T波升高 ●对实验性急性心肌梗死犬，三七注射液可显著减轻心电图ST段偏移和病理性Q波出现3) 抗心肌缺血,三七,●对大鼠冠脉结扎后再灌注引起的心肌缺血，PNS能剂量依赖性地缩小梗死范围，抑制血清中磷酸肌酸激酶（CPK）的进一步升高 ● 在家兔冠脉结扎致急性心肌缺血实验中,PNS于结扎前与再灌注5分钟静脉注射，可显著改善缺血ECG，缩小心梗面积机理】 PNS ● 扩张冠脉，促进侧支循环，增加冠脉流量，改善心肌血氧供应。

●↓心缩力，↓HR ，扩张血管，↓心肌耗氧量 ● 抗脂质过氧化，提高超氧化物歧化酶（SOD）活力，减少丙二醛（MDA）的生成 ●提高耐缺氧能力，明显延长小鼠在常压缺氧条件下的存活时间抗心肌缺血,三七,阵发性胸骨后或心前区压榨性疼痛并向左上肢放散可致急性心肌梗死心绞痛 临床表现,心肌暂时 缺血缺氧,,,三七,影响心肌耗氧量及供氧量的因素,心 力 正常 动静脉耗 氧 供氧 氧分压差心 率 心绞痛 心梗 心肌血室壁张力 流分布左室压力 心室容积 冠脉血流（狭窄、痉挛）冠脉阻力 主A压力,,,,,,,,,,,,,,,,,,三七,,,,药 物,冠脉阻力↓ 冠脉灌注压 ↑ 冠脉侧支循环 ↑ 冠脉舒张时间 ↑,室壁张力 ↓ 每分射血时间↓ 心率↓ 心肌收缩力↓,需 氧,供 氧,,,,,三七,,硝酸甘油对冠脉血流分布的影响,三七,,,药物,扩张V  室内压力 扩张A 室壁张力,,正常,狭窄,三七,（4）抗脑缺血,● PNS,iv明显扩张麻醉小鼠软脑膜微血管，↑血流速度，↑局部血流量。

●对家兔双侧颈总动脉及股动脉快速放血后造成不完全性脑缺血，iv,PNS，显著缓解因缺血所致的脑电波低平，显著降低大脑皮层组织水、钠、钙含量及脑静脉血中磷酸肌酸激酶 (CPK) 和乳酸脱氢酶（LDH）的活性，减轻大脑皮层组织结构损伤三七,【机制】 ●扩张脑血管，增加局部血流量； ●延缓缺血组织ATP的分解，改善能量代谢； ●抑制脂质过氧化，提高脑组织中SOD活性，清除氧自由基抗脑缺血,三七,（5）抗心律失常,PNS对哇巴因、毒毛花苷K所致犬心律失常，可显著提高窦性心律恢复率，缩短恢复窦性心律所需的时间，延长窦性心律持续的时间 对乌头碱诱发的大鼠心律失常，能显著延长出现心律失常的潜伏期，缩短心律失常持续的时间 对BaC12诱发的大鼠心动过速，可恢复窦性心律 对氯仿诱发的小鼠室颤，可降低发生率 PDS、PTS对乌头碱、BaC12诱发的大鼠心律失常、对结扎大鼠冠脉诱发的心律失常，均有明显对抗作用三七,【机制 】三七总皂苷（PNS）、三七三醇苷（PTS）、三七二醇苷（PDS） ● ↓自律性；↓传导；↑APD和ERP，消除折返激动；阻钙内流 ● PTS 与乙胺碘呋酮的电生理特点相似，主要是通过延长APD及ERP，阻断早搏的冲动传导而抗心律失常。

抗心律失常,三七,（6）抗动脉粥样硬化,PNS, ip 8周，显著抑制实验性动脉粥样硬化兔动脉内膜斑块的形成 机制：升高动脉壁PGI2含量，降低TXA2，纠正PGI2-TXA2失衡，稳定血管内环境 三七甲醇提取物对喂饲高胆固醇食物的雄性大鼠，能抑制β-脂蛋白、总脂、磷脂及游离脂肪酸升高三七,5.抗炎,PNS对组胺、醋酸、二甲苯、5-HT，缓激肽等引起的毛细血管通透性升高具有明显的抑制作用 对蛋清、甲醛、右旋糖酐、5-HT、角叉菜胶引起的大鼠足跖肿胀、巴豆油和二甲苯所致的鼠耳肿胀有抑制作用 对大鼠棉球肉芽肿也有抑制作用三七,【机制】● PNS使大鼠肾上腺中维生素C含量↓ ;●豚鼠ip PNS，血浆中皮质类固醇浓度↑. ● 对摘除肾上腺的大鼠仍有明显的抗炎作用●提示：抗炎作用与垂体-肾上腺系统有关，亦有其他机制参与 【成分】人参二醇类为主6.保肝、利胆,(1) 减轻肝细胞变性坏死： ● PNS  CCl4肝损伤小鼠血清谷丙转氨酶（ALT）甲醇提取物对CCl4、D-半乳糖胺引起的大鼠肝损伤，显著降低谷草转氨酶（AST）及乳酸脱氢酶（LDH）活性，使肝细胞变性坏死减轻 ●对二甲基亚硝胺中毒大鼠肝损伤，三七粉治疗4周，减轻肝细胞变性坏死，减少肝细胞间胶原纤维。

三七,(2) 抗肝纤维化：对CCl4中毒肝纤维化大鼠，可减轻肝脏脂肪变性、炎症细胞浸润、肝细胞变性坏死减少成纤维细胞和胶原的增生而 (3) 利胆：三七注射液对a-异硫氰酸萘酯所致兔肝内阻塞性黄疸具有显著降低血清胆红素，促进胆汁分泌作用 (4) 促进肝脏蛋白质合成保肝利胆,三七,7.抗肿瘤,人参皂苷Rh1对离体肝癌细胞有抑制作用 人参皂苷Rh可抑制小鼠黑色素瘤生长 三七皂苷在与刀豆蛋白（ConA）或植物血凝素（PHA）同时存在时，可诱导小鼠脾细胞的抗瘤活性。