2023非小细胞肺癌中可药物靶向治疗的靶点.docx
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2023非小细胞肺癌中可药物靶向治疗的靶点随着二代测序（NGS）的应用和普及，非小细胞肺癌（NSCLC）中各个靶点的突变率不断被更新，也不断被赋予新的临床意义因此SaraS.Fois等研究者发表了一篇综述⑴,其中归纳汇总了NSCLC中可药物靶向治疗的7大靶点（EGFR、ALK、RoS1、KRAS、BRAF、MET、HER2）的分子流行病学及临床特征等内容（见表1）小编特摘选该综述部分内容，盘点梳理了这7大靶点在NSCLC中的突变率、主要突变类型、人群特征等，与大家做一个分享！表1.NSCLC中7大靶点的主要流行病学特征_ MostCaauaonV4fiMt>PrEiri*c∙ Agf C∙nd*f Smoking HiMoIogyMUtJlMHineu>m>Wond21MMMImW-⅛m ,taP^^afepupublx*n,4O-5(ΓUKna^rr∣Mbrttfχ RrnMln NCEMM*krr» AderKKMeinOnM / .inAh*um*M∙ncrALK EML〃LKSgAggfHMvehimon,I-IO%WNSCXC ¼κnr(Mtierts Feπulβ∣?Netde« Neverκnι⅛et⅜ Adcnoc4Kino11M n⅛ponarto⅞>ecιficXosI CD7&KOS1VArUnBLeMaXKmβ*ve0.9-U%ofNSCLC ⅛>un^ffMbcflt， Eraule Never∙tm>hr!⅞ AdenoCeKtnOnM turnon,tβponβctoTeafiCTKbMuUhwwincodπnaWtAS 12313MMOXWN9CLC< MJt丁> Pkwpπagn∙*i*Bmorecanmonm OIdefJge 总t&“ SnwMn Adβwcaκmo11M re»pauetoTKb?Caκ*Mn* NotdearBHAf MutabominekunISAIXlr«ivrturnon2-4%
EGFR基因在肿瘤细胞增殖、细胞凋亡的抑制、血管生成、转移进展和化疗耐药中发挥了关键的作用主要突变亚型：外显子19和21突变在NSCLC中约90%的EGFR突变是19号外显子缺失突变DEL19)和21号外显子L858R突变(L858R),这两种类型被称为"经典"或"常见"EGFR突变，仅DELI9就有至少30个亚型已被确定，占所有突变的45-60%,而L858R占所有突变的35%-45%<,流行病学：西方人群为10-16%,亚洲人为40-50%β有研究显示中东和非洲人群的发病率略高于西方人群，但仍低于亚洲人群，而在大洋洲民族和其他地中海岛屿人群中观察到的患病率略低,约占12%.人群特征：多为年轻患者、女性、从不吸烟者、腺癌EGFR突变的患者普遍较年轻，女性的突变率高达69.7%,从不吸烟者的突变率高达66.6%o■2.ALK融合基因ALK基因定位于2号染色体长臂(2p23.2-p23.1),ALK基因在大脑的发育过程中起着至关重要的作用主要突变亚型：EML4-ALK融合基因ALK基因的融合形式以EML4-ALK融合居多，占80%o而EML4-ALK融合变体（Variant）亚型中以变体1、2和3a∕3b最为常见，占所有EML4-ALK融合突变的80%以上。
流行病学：占NSCLC的I-10%一项研究报道，与新西兰欧洲人（4.4%）相比，亚裔（22.0%）、太平洋裔（10.8%）和毛利裔（6.9%）患者的ALK阳性率更高，其他研究也得出了类似结果人群特征：多为年轻患者、无明确的好发性别、从不吸烟者和腺癌占绝大多数ALK融合阳性患者的好发年龄为40-50岁，无明确的好发性别，高达70-80%的患者从不吸烟，虽然ALK融合在肺腺癌中占绝大多数，但在肺鳞癌中也可见零星报道■3.ROS1融合基因R0S1基因位于染色体6q22,对其功能知之甚少主要突变亚型：CD74-ROS1融合CD74-ROS1占所有R0S1融合阳性的32%0流行病学：占NSCLC的0.9-2.6%R0S1在NSCLC中的总突变率为0.9%-2.6%,在亚洲、欧洲和北美的发生率相似，全球患病率约为1∙9%人群特征：多为年轻患者、女性、从不吸烟者、腺癌ROS1融合阳性患者普遍年轻、从不吸烟、以腺癌居多，这几点特征与ALK融合阳性的患者特征相似，而ROS1融合阳性更常见于女性患者，这点又类似于EGFR突变■4.KRAS基因KRAS基因位于12号染色体的短臂（12p12.1）,KRAS是一种原癌基因，是调节细胞增殖、成熟和分化的"开关"。
主要突变亚型：12和13密码子突变在NSCLC中，绝大多数KRAS基因突变发生在第12和13个密码子中（很少发生在第61个密码子中），亚型包括G12C、G12V和G12D突变流行病学：占NSCLC的30-40%,在白种人中更常见在NSCLC中，约三分之一的病例发生KRAS突变，KRAS突变在西方人群中比亚洲或澳大利亚人群更常见，突变率分别为23-33%和2-15%.人群特征：多为年长患者、无明确的好发性别、吸烟者更常见、腺癌为主KRAS突变在长期吸烟者中比从不吸烟者更常见,突变率分别为20-44%和6-10%o■5.BRAF基因BRAF基因位于染色体7q34位置上，BRAF突变可导致MAPK/ERK信号通路失控，导致细胞异常增殖主要突变亚型：15外显子突变BRAF突变通常分布于第11和15号外显子中，后者居多BRAF突变分为3类（I类、11类In类），其中I类的V600E突变是最主要的，占所有BRAF突变的20-30%o流行病学：占NSCLC的2-4%在NSCLC中，约2-4%的病例发生BRAF突变，亚洲和高加索人群中的BRAF突变率类似人群特征：无好发年龄、V600E好发于女性+非V600好发于男性、吸烟者、腺癌BRAF突变以男性（61%）和既往吸烟者（81%）为主，但是其中的I类突变几乎相反，好发于女性和从不吸烟的患者中。
BRAF突变几乎仅在肺腺癌中检测到，而在肺鳞癌病例中鲜有报道■6.MET基因MET基因，也称为肝细胞生长因子受体(HGFR),位于7号染色体长臂(7q21-q31)主要突变亚型：14外显子跳跃突变，扩增在NSCLC中，MET驱动基因异常类型的三种主要类型是14号外显子跳跃突变，MET基因扩增和蛋白过表达流行病学：NSCLC中，突变占1-10%,扩增占5-22%在NSCLC中，MET14号外显子跳跃突变的发生率为1%至10%,亚洲人的发生率低于西方人EGFR突变NSCLC经EGFR-TKI治疗耐药后，MET扩增患者约占5-22%,因此，未经治疗的MET扩增的发生率显著更低，约为2%-5%o人群特征：多为年长患者、性别不详、吸烟者多见、鳞癌突变率高于腺癌MET驱动基因异常NSCLC患者的年龄与EGFR、KRAS和BRAF突变相比更大，中位年龄为72.5岁，三分之二携MET14号外显子跳跃突变的患者为当前或既往吸烟者，肺鳞癌患者中的MET突变率高于肺腺癌患者■7.HER2基因HER2是位于17号染色体长臂的基因主要突变亚型：18-21外显子突变，犷增在NSCLC中，HER2突变常集中分布在酪氨酸激酶结构域的前四个外显子（18-21外显子），其中最常见的突变为20号外显子插入突变。
流行病学：肺腺癌中，突变占2-3%,扩增占2-5%HER2突变和HER2扩增分别见于2-3%和2-5%的肺腺癌，HER2突变在亚裔患者中的患病率高于其他人群人群特征：年龄不详、女性多突变+男性多扩增、从不吸烟者多突变+既往吸烟者多扩增、腺癌好发+鳞癌罕见HER2突变与女性和不吸烟者相关，而HER2扩增则相反，在男性和既往吸烟者中更常见HER2突变在肺腺癌亚型之间的突变率不同，主要见于腺泡为主型腺癌（APA）、乳头为主型腺癌（PPA）、微浸润性腺癌（MIA）和浸润性粘液腺癌（IMA）,在肺鳞癌中只有零星报道参考文献：[1]FoisSS,PaliogiannisP,ZinelluAretal.Molecularepidemiologyofthemaindruggablegeneticalterationsinnon-smallcelllungcancer[J].Internationaljournalofmolecularsciences,2021,22（2）:612.https://doi.Org/103390∕ijms22020612。
