尼洛替尼胶囊Nilotinib-详细说明书与重点.docx

尼洛替尼胶囊Nilotinib英文名称:Nilotinib Capsules【成分】本品活性成份为尼洛替尼化学名称：4-甲基-N-［3-（4-甲基1-1氢-咪嗖-1-基）-5-（三 氟甲基）苯基］一3-［（4-比嚏-3-基喀嚏-2-基）氨基］苯甲酰胺单盐酸盐一水合物，化学结构式：分子式：C28H22F3N7O・HCI・H2O,分子量：583.99o【性状】本品内容物为白色至黄色粉末适应症】用于治疗新诊断的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期成人患者用于对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者可用于治疗2岁以上儿童慢性髓性白血病规格】每粒含有200 mg尼洛替尼，150mg尼洛替尼用法用量】本品的初始治疗应该在对CML患者有治疗经验的医师指导下进行新诊断的Ph+ CML慢性期:本品的推荐剂量为300 mg每日两次口服只要患者持 续受益，本品治疗应持续进行已获得持续深度分子学反响（MR4.5）的新诊断为Ph+CML-CP的患者用量既往接 受本品300mg每日两次治疗至少3年的Ph+ CML-CP患者，如果在终止治疗之前的深度分 子学反响持续至少1年，可考虑终止治疗。

应该由具有CML患者治疗经验的医师来启动本 品的停药程序（见【考前须知】、【临床试验】）积液、肺水肿、心包积液，该不良反响不常见（0.1-1%） o在上市后报告中也观察到类似事 件应该谨慎地研究非预期的，快速的体重增加如在尼洛替尼用药期间有严重的体液潴留 出现，应该评价其病因，并进行相应的治疗（见【用法用量】）乙肝病毒再激活乙肝病毒（HBV）慢性携带者在接受BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（例如尼洛替 尼）之后可能发生HBV再激活在某些病例中，与使用BCR-ABLTKI类药物有关的HBV 再激活引发急性肝衰竭或爆发性肝炎，并从而导致肝移植或致命性结局（见【不良反响】）患者在开始尼洛替尼治疗之前，需检测是否存在乙肝病毒感染当前正在使用尼洛替尼 的患者需接受基线乙肝病毒病毒检测以识别出慢性乙肝病毒携带者乙肝病毒血清学阳性的 患者（包括疾病活动期的患者）及在治疗过程中检测发现乙肝病毒阳性的患者，在开始尼洛 替尼治疗前应咨询肝病和乙肝治疗方面的专家对需要尼洛替尼治疗的乙肝病毒携带者，在 整个治疗期间以及治疗终止后数月应当严密监测活动性乙肝病毒感染的病症和体征对已取得持续深度分子学反响的Ph+CML-CP患者的特殊监测终止治疗的条件符合条件的患者如果确认表达典型BCR-ABL转录本el3a2/b2a2或el4a2/b3a2,可考 虑终止治疗。

患者必须具有典型的BCR-ABL转录本，以能对BCR-ABL水平进行定量检测、 对分子学反响的深度进行评估以及对终止本品治疗后可能出现的丧失分子学反响进行测定对终止治疗患者的监测必须以确认测定分子学反响水平灵敏度至少MR4.5的定量诊断检测来监测符合终止治 疗条件的患者的BCR-ABL转录本水平必须在治疗终止之前和终止治疗期间评估BCR-ABL 转录本水平（见【用法用量】、【临床试验】）丧失主要分子学反响（MMR）或确认丧失MR4.0 （相隔至少4周的两次连续测量显示 丧失MR4.0）将在得知丧失反响后4周内重新开始治疗需要频繁监测BCR-ABL转录本水 平以及全血细胞计数和分类，以检测可能出现的缓解丧失（见【用法用量】、【临床试验】）血清脂肪酶升高：使用本品会引起血清脂肪酶升高建议慎用于有胰腺炎病史的患者 应该定期监测血清脂肪酶水平如果脂肪酶升高伴随腹部病症，应该中断本品给药，应给予 适当诊断以排除胰腺炎肝功能异常：使用本品可能引起胆红素、ALT/AST和碱性磷酸酶升高，应定期进行肝功 能检测电解质异常：使用本品可能引起低磷、低钾、高钾、低钙和低钠血症在开始使用本 品之前必须纠正电解质异常，治疗过程中应定期监测电解质。

药物相互作用：防止使用CYP 3A4强诱导剂或延长QT间期的药物如果患者必须使 用这样的药物治疗，应该考虑停止本品的服用；如果不能停止本品的治疗，并需要同时服 用上述药物时，应密切监测QT间期见［药物相互作用］本品与潜在CYP3A4诱导剂类药物合并使用可能会使尼洛替尼暴露降低至有临床相关 性的程度因此，在接受本品治疗的患者中，合并用药应该选择CYP3A4诱导潜在性较低的 替代治疗药物食物的作用：进食会使本品的生物利用度增加本品不应与食物一起服用服药前2 小时之内和服药后1小时之内防止进食任何时候都应该防止进食葡萄柚汁和其它的 有抑制CYP3A4作用的食物见【药物相互作用】对于不能吞下胶囊的患者，可以把胶囊的内容物与一茶匙的苹果酱混合在一起，混合后 应立即服用苹果酱不能超过一茶匙，同时不能食用除了苹果酱以外的其他食物见【用 法用量】）肝损害：肝损害对本品的药代动力学有轻度影响与对照组中肝功能正常的受试者相 比拟，在轻度、中度或重度肝损害患者中，单剂量本品给药可导致AUC分别增长35%、35% 和19%o稳态下本品的预测Cmax分别增加了 29%、18%和22%临床研究中已经排除了 ALT 和/或AST＞2.5 （或＞5,如果与疾病相关的话）倍正常值上限和/或总胆红素＞1.5倍正常值 上限的患者。

本品主要经肝代谢，因此，肝损害患者的暴露量可能增加，推荐在肝损害的患 者中谨慎使用，并且应该密切监测这些患者的QT间期延长全胃切除：在全胃切除的患者中，本品的生物利用度可能会降低在这类患者中应该考 虑进行更为频繁的随访溶瘤综合征:本品治疗的患者中有发生溶瘤综合征的病例大多数病例表现出疾病进展、 高白细胞计数和/或脱水由于可能发生溶瘤综合征（TLS）,建议在开始本品治疗前，纠正 有临床表现的脱水并治疗高尿酸血症见【用法用量】乳糖：本品含有乳糖，所以对于有遗传性半乳糖不耐受问题、严重的乳糖缺陷或葡萄 糖-半乳糖吸收障碍的患者，不推荐使用本品实验室检查：对接受本品的患者，应该根据医生的判断进行一定频率的实验室检查1）血脂：在新诊断的CML患者中进行的III期研究中，接受尼洛替尼400 mg每日两次 的患者中有1.1%出现3或4级胆固醇升高；然而，在接受300 mg每日两次的剂量组中未见 3或4级胆固醇升高建议在开始本品治疗前评估血脂，在治疗期间如出现任何临床指征时 也需进行评估由于一些降胆固醇药物会通过CYP3A4通路代谢，如果需要使用降脂药物, 治疗开始前请参考【药物相互作用】2）血糖：在新诊断的CML患者中进行的III期研究中，接受尼洛替尼400mg每日两次 的患者中有5.8%出现3或4级血糖升高；在接受300mg每日两次的剂量组中6.5%出现3或 4级血糖升高。

建议在开始本品治疗前评估血糖水平，在治疗期间如出现任何临床指征时也 需进行监测如果检查提示需要进行治疗，医生应根据当地实践和治疗指南进行治疗3）对驾驶能力和操作机器能力的影响：尚未进行过本品对驾驶能力和操作机器能力的 影响的研究不良反响中如头昏、恶心和呕吐，在本品治疗期间是有可能出现的，所以驾驶 或操作机器时应该谨慎孕妇及哺乳期妇女用药】育龄期妇女：育龄期妇女在接受本品期间以及治疗结束后至少2周必须采取高效的避 孕措施（可使怀孕率低于1%的方法）妊娠：♦在服用本品期间，男性患者和有妊娠可能的女性患者必须采用有效的避孕措施♦除非必要，否那么在妊娠期防止使用本品哺乳：♦由于该药对婴儿的风险尚不可排除，哺乳期妇女在服用达希纳期间和最后一次 给药后2周内不应该进行哺乳生育能力：尼洛替尼对于男性和女性生育能力的影响未知在服用本品期间，男性患者 必须采用有效的避孕措施动物实验中，在雌性和雄性大鼠中给予最高试验剂量（大约高于 人类推荐剂量的5倍）时，没有观察到药物对精子计数/活力及生育能力产生影响儿童用药】尚无在儿童或青少年中进行的临床研究所以不推荐用于治疗小于18岁的患者老年用药】对超过65岁的患者，不需要进行特殊的剂量调整。

药物相互作用】本品是经肝脏中的CYP3A4代谢的，同时也是多重药物外排泵P-糖蛋白（Pgp）的底物 因此，本品的系统吸收（包括吸收及随后的消除）可能会受到影响CYP3A4和/或Pgp药物 的影响1 .可能增加本品血清浓度的药物：在一项I期研究中，尼洛替尼与伊马替尼（Pgp和 CYP3A4的一种底物及调节剂）联合使用，两种药物都对CYP3A4和/或Pgp有轻微的抑制 作用将这两种药物合用时，伊马替尼的AUC从增加了 18%至39%,尼洛替尼的AUC增加 7 18%至 40%o在健康受试者中，当与CYP3A4强抑制剂酮康嗖合用时,本品的生物利用度增加了 3倍 所以应该防止与酮康建或其它强效CYP3A4抑制剂（如伊曲康建、伏立康嚏、克拉霉素、利 托那韦、泰利霉素和其它蛋白酶抑制剂）同时使用可以考虑没有或仅有弱的CYP3A4抑制 作用的替代的合并用药2 .可能减少本品血清浓度的药物：在接受CYP3A4诱导剂（利福平，每日600mg,持续 给药12天）的健康受试者中，本品的系统暴露量（AUC）大约下降了 80%CYP3A4活性诱导剂可提高尼洛替尼的代谢，从而降低尼洛替尼的血药浓度同时服用 CYP3A4诱导剂（如利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和贯叶连翘）可能减少本品的暴 露。

在需要使用CYP3A4诱导剂的患者中，应该考虑具有较弱酶诱导作用的替代药物本品的溶解度具有pH依赖性，pH较高时溶解度较低在接受埃索美拉嗖（每日一次 40mg,持续给药5天）的健康受试者中，胃pH值显着增加，但本品吸收只出现小幅下降 （Cmax降低27%, AUC0-8降低34%）根据需要，本品可与埃索美拉嘤或其他质子泵抑制 剂同时服用在一项健康受试者研究中，法莫替丁给药后10小时和给药前2小时给予单剂量本品 400 mg时，未观察到尼洛替尼的药代动力学出现显著变化因此，当有需要合并使用H2受 体阻滞剂时，可在本品给药前约10小时和给药后约2小时给予在同一项研究中，单剂量本品400 mg给药前后2小时给予一种抑酸剂（氢氧化铝和氢 氧化镁/二甲基硅油）未改变尼洛替尼的药代动力学因此，当有需要合并使用抑酸剂时， 可在本品给药前后约2小时给予3 .可能被本品改变血清浓度的药物：在体外，本品是CYP3A4、CYP2c8、CYP2c9、CYP2D6 和UGT1A1的竞争性抑制剂，其中CYP2C9的Ki值最低（Ki=0.13 mM）o在健康受试者中， 服用单剂本品和咪达隆仑，咪达建仑的暴露增加了 30%。

当同时服用本品和这些酶的治疗指 数窄的底物时，应该谨慎在健康受试者中，临床相关浓度的尼洛替尼未改变华法林（一种 敏感的CYP2c9底物）的药代动力学或药效动力学在进行香豆素（CYP2c9和CYP3A4的 底物）治疗的患者中，应该增加对INR的监测然而1-羟咪达嗖仑与咪达嗖仑的代谢比例 不会改变同时给予经CYP3A4通路代谢的降胆固醇药物（如他汀类药物）时应谨慎，因为可能增 加全身暴露（见【考前须知】）4 .抗心律失常药和其它可能延长QT间期的药物本品应该慎用于患有或可能发生QT间期延长的患者，包括服用抗心律失常药物，如服 用胺碘酮、丙毗胺、普鲁卡因胺、奎尼丁、索他洛尔，或服用其它可能导致QT间期延长的 药物，如氯喳、卤泛曲林（halofantrine）.克拉霉素、氟哌嚏醇、美沙酮、莫西沙星、芳普 地尔和匹莫齐特（见【考前须知】）5 ,与食物的相互作用与食物一同摄入时，本品的吸收和生物利用度会增加，导致血药浓度升高任何时候都 应防止葡萄柚汁和其它抑制CYP3。