医学免疫学课件：9 T细胞及其介导的细胞免疫应答 下.ppt

T T细胞及其介导的细胞免疫应答细胞及其介导的细胞免疫应答T 细胞亚群分类细胞亚群分类q  T细胞细胞 和和  T 细胞细胞q 初始初始T细胞（细胞（Naïve T cells）） 效应效应T细胞（细胞（Effector T cells）） 记忆记忆T细胞（细胞（Memory T cells））q CD4+T 细胞细胞 和和 CD8+T细胞细胞q 辅助性辅助性CD4+T细胞（细胞（T helper, Th) 细胞毒性细胞毒性CD8+T细胞细胞 (Cytotoxic T cells, CTLs) 调节性调节性CD4+T细胞细胞(Regulatory T cells , Tregs) T细胞细胞和T细胞细胞 T细胞细胞q TCR缺乏多样性，q 无MHC限制性，识别多种病原体表达的共同抗原成分q 大多数为CD4- CD8-q 主要分布于皮肤和黏膜组织q 具有抗感染和抗肿瘤作用，以及介导炎症反应根据表达TCR双链的类型根据所处的活化阶段q 初始初始T细胞细胞q 效应效应T细胞细胞q 记忆性记忆性T细胞细胞q 从未接受过抗原刺激的成熟T细胞; q CD45RA+CD62Lhi，参与淋巴细胞再循环q 主要功能为识别抗原q 最终分化为效应T细胞和记忆性T细胞初始初始T细胞细胞q 存活期短，抗原清除后死亡q CD44hi和CD45ROq 主要向外周炎症部位或某些器官组织迁移q 活化的T细胞，行使效应功能，清除外来抗原效应效应T细胞细胞q 存活期长，抗原清除了仍然能持续存在q 表型与效应T细胞相似q 介导再次免疫应答，接受相同刺激后可迅速活化q 根据归巢特性和效应功能 •中枢性记忆T细胞：CCR7+•效应性记忆T细胞：CCR7-记忆性记忆性T细胞细胞 免疫免疫记忆 功效功效 表面表面标志志 定居部位定居部位 TEM 保保护性性记忆 速速发性效性效应 CD45RO+ 外周炎症外周炎症组织 CD27- - CCR7－ CD62L- - TCM 中枢性中枢性记忆 分化成效分化成效应 CD45RO+ 外周淋巴器官外周淋巴器官 细胞胞 CD27+ CCR7+ CD62L+效应性记忆 T 细胞 (TEM) 与中枢性记忆 T 细胞 (TCM)  病原体感染后保护性免疫的持续时间： 麻疹：65年； 黄热病：75年。

天花疫苗接种后保护性免疫的持续时间： 特异性记忆B细胞：60年； 特异性记忆T细胞：75年（部分个体）T细胞活化过程中表面标志的变化细胞活化过程中表面标志的变化CD4+T细胞细胞和CD8+T细胞细胞 根据T细胞细胞表达CD4或CD8分子CD8+ CTLCD8+ T cell: peptide+MHC class ICD4+ T cell: peptide + MHC class IITh1 cellsTh2 cellsTh17 cellsTfh cellsTreg cellsCD4+CD25+ Foxp3+调节性调节性T细胞细胞q 高表达CD25和转录因子Foxp3 q 负调节免疫应答和诱导自身免疫耐受分类• 自然调节性自然调节性T细胞细胞• 适应性调节性适应性调节性T细胞细胞q 自然调节性自然调节性T 细胞细胞• 直接从胸腺中分化而来 • 占外周血CD4+T细胞的5%-10%q 适应性调节性适应性调节性T 细胞细胞• 来自初始CD4+T细胞• 在外周由抗原或其他因素（TGF-)诱导产生自然自然Treg适应性适应性Tregq 其他其他CD4+调节性调节性T细胞（不表达细胞（不表达Foxp3)Tr1：分泌IL-10和TGF-Th3：分泌TGF- α αββ T T细胞与细胞与γδγδ T T细胞的比较细胞的比较CD4CD4+ +辅助性辅助性T T细胞、细胞、CD8CD8+ +细胞毒性细胞毒性T T细胞与调节性细胞与调节性T T细胞的比较细胞的比较T T细胞亚群细胞亚群v T T细胞的活化细胞的活化r T细胞特异活化的第一步r 需要APC提呈抗原肽-MHC复合物 抗原特异性和MHC限制性抗原识别抗原识别r 非特异性结合非特异性结合表面粘附分子与APC表面相应配体结合可逆而短暂r 特异性结合特异性结合TCR识别相应的特异性抗原肽-MHC复合物免疫突触(Immunological synapse)APC和和T细胞相互作用细胞相互作用信号转导与细胞骨架的重新定向信号转导与细胞骨架的重新定向1、、T细胞与胞与APC非特异非特异结合合￿￿￿￿2、、T细胞与胞与APC特异性特异性结合合￿￿￿￿￿￿￿￿　　APC与T细胞的相互作用T细胞上的细胞上的LFA-1和和CD2分别与分别与APC表面的表面的ICAM-1、、LFA-3结结合，使得合，使得TCR与与MHC-肽接近。

肽接近如如TCR不能识别不能识别MHC-肽，肽，T细细胞与胞与APC分离T细胞上的细胞上的LFA-1和和CD2分别与分别与APC表面的表面的ICAM-1、、LFA-3结合，使得结合，使得TCR与与MHC-肽接近如肽接近如TCR不能识不能识别别MHC-肽，肽，T细胞与细胞与APC分离r 其他细胞因子（第三信号）决定T细胞应答的性质或强度r 第一信号第一信号TCR特异性识别抗原肽-MHC分子复合物q 第二信号第二信号T细胞与APC表面多对协同刺激分子相互作用T细胞活化的双信号假说细胞活化的双信号假说双信号假说双信号假说抗原活化初始抗原活化初始T T细胞和效应细胞和效应T T细胞细胞v T T细胞的表面分子及其作用细胞的表面分子及其作用 v T T细胞的分化发育细胞的分化发育v T T细胞亚群细胞亚群v T T细胞的活化细胞的活化v T T细胞介导的细胞免疫细胞介导的细胞免疫 抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程即免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效应的过程 适应性免疫应答适应性免疫应答（一）根据效应机理分为 1.体液免疫 —B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应； 2.细胞免疫 —特异性T细胞活化发挥免疫效应。

二）根据效应结果分为 1.生理性免疫应答 —— 清除有害物 2.病理性免疫应答 —— 引起组织损伤或功能障碍适应性免疫应答类型适应性免疫应答类型适应性免疫应答的类型适应性免疫应答的类型T T 细胞应答的阶段细胞应答的阶段抗原识别抗原识别T细胞活化、增殖和细胞活化、增殖和分化分化效应效应阶段阶段功能性功能性T T细胞应答细胞应答q 分泌细胞因子q 增殖q 分化为效应T细胞q 分化为记忆性T细胞细胞因子的分泌细胞因子的分泌q 抗原识别后最早检测到的T细胞活化的指标 q 主要促T细胞增殖因子: IL-2IL-2q 效应T细胞分泌不同的细胞因子主要通过自分泌方式主要通过自分泌方式T T细胞增殖细胞增殖T T细胞介导的免疫应答细胞介导的免疫应答q 效应T细胞的分化 （外周淋巴组织）q 效应T细胞和其他白细胞迁移到感染部位 q 发挥效应功能，清除微生物应答诱导应答诱导淋巴器官内淋巴器官内抗原识别抗原识别T T细胞扩增和分化细胞扩增和分化分化的细胞分化的细胞进入循环进入循环效应效应T T细胞和其他白细细胞和其他白细胞迁移到感染部位胞迁移到感染部位在在外周外周效应效应T T细胞细胞遭遇抗原遭遇抗原效应效应T T细胞活化细胞活化T T细胞的效应功能细胞的效应功能T细胞介导的免疫应答的类型细胞介导的免疫应答的类型q CD4+ Th 应答应答Ø Th1Ø Th2Ø Th17q CD8+ CTL应答应答q CD4+ Th1应答应答 吞噬细胞的吞噬小体内的微生物 q CD4+ Th2应答应答 蠕虫类寄生虫q CD4+ Th17 应答应答 胞外菌，真菌q CD8+ CTL 应答应答 多种细胞类型的胞质内的微生物不同类型的微生物诱发不同的保护性不同类型的微生物诱发不同的保护性T细胞应答细胞应答影响影响CD4+Th 细胞分化的因素细胞分化的因素q 细胞因子q 抗原的性质q 机体的基因背景CD4+Th 细胞亚群的形成细胞亚群的形成§ How they are induced, § What cytokines they produce§ What effector mechanisms they activate IL-12IL-4TGF-β,IL-6, IL-23CD4+ Th1和和Th2 亚群的特性亚群的特性Th1 细胞的分化细胞的分化q 感染或活化巨噬细胞或NK细胞的胞内微生物,刺激 Th1细胞的分化 如Listeria, mycobacteria 等q Th1 细胞分化的重要细胞因子§ IL-12§ IFN- IL-12和和IFN-γ在在Th1 分化和细胞免疫中的作用分化和细胞免疫中的作用Th1细胞介导的免疫应答细胞介导的免疫应答q 生理功能生理功能 通过活化巨噬细胞及释放各种活性因子清除 胞内微生物 q 参与病理性免疫应答参与病理性免疫应答 器官特异性自身免疫性疾病和炎症反应Th1Th1细胞的生物学活性细胞的生物学活性q 活化巨噬细胞（经典激活, M1型）q 作用于B细胞q 作用于中性粒细胞 Th1 Th1 细胞的效应功能细胞的效应功能IFN- 主要来源: Th1, CD8+ T 细胞,NK细胞主要的巨噬细胞活化细胞因子 q 促进吞噬细胞的杀菌能力q 促进IgG2a等具有调理作用的抗体的产生， 提高病原体的吞噬活化巨噬细胞的活化巨噬细胞的T细胞信号细胞信号 q IFN- q CD40L-CD40 相互作用相互作用活化的巨噬细胞的效应功能活化的巨噬细胞的效应功能 q 杀伤吞噬的病原体q 促进急性炎症反应 q 成为更有效的APCTh1介导的细胞免疫中巨噬细胞的活化和功能介导的细胞免疫中巨噬细胞的活化和功能巨噬细胞的活化巨噬细胞的活化活化巨噬细胞的应答活化巨噬细胞的应答Th2 细胞分化细胞分化q 引起T细胞持续或反复细胞活化，但不引起巨噬细 胞活化的微生物和抗原 如蠕虫和过敏原等q Th2 分化的重要细胞因子§ IL-4Th2细胞介导的免疫应答细胞介导的免疫应答q 生理功能生理功能 清除蠕虫感染 q 参与病理性免疫应答参与病理性免疫应答 引起过敏性反应Th2细胞的生物学活性细胞的生物学活性Ø 促进B细胞增殖和IgE和IgG1抗体的产生Ø 激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒• 细胞 Ø替代激活巨噬细胞，促进组织修复（M2型）• Th2 细胞因子的效应功能细胞因子的效应功能q IL-4和和IL-13• 刺激特异性IgE抗体的产生• 替代活化巨噬细胞 • IL-4 提高蠕虫的排出，IL-13刺激粘液分泌q IL-5 § 招募和活化嗜酸性粒细胞 Th2 细胞的效应功能细胞的效应功能Th17细胞介导的免疫应答细胞介导的免疫应答q 生理功能生理功能 抵御胞外菌和真菌感染 q 参与病理免疫应答参与病理免疫应答 器官特异性自身免疫性疾病和炎症反应 r IL-17Ar IL-17Fr IL-22Th17的效应细胞因子的效应细胞因子细胞毒性细胞毒性T细胞细胞 (CTLs)r 效应CD8+ T 细胞r 通过杀伤受感染细胞清除胞内病原体CD8+ T 细胞的活化细胞的活化q CD4+ Th 细胞依赖性的细胞依赖性的• 通常是在引起弱的固有免疫应答的状况下，如病毒潜伏感 染，肿瘤等• CD4和CD8T细胞识别APC表面的同一抗原• 促进CTL的分化，对早期增殖作用不大r CD4+Th 细胞非依赖性的细胞非依赖性的• 高表达协同刺激分子的病毒感染的DC• 诱导CD8+T细胞的自身增殖并分化为CTLCD8+T细胞的活化细胞的活化q 抗原特异性抗原特异性 只杀伤表达诱导其分化相同MHCI-相关抗原 的靶细胞q 接触依赖性接触依赖性 需要与靶细胞直接接触，形成免疫突触CTL介导的细胞毒性作用的特点介导的细胞毒性作用的特点CTL细胞毒作用的效应过程细胞毒作用的效应过程q 效-靶细胞结合q CTL的极化q 致死性攻击 q CTL从靶细胞脱离CD8+ T cell: peptide+MHC class ICTL的细胞毒作用机制的细胞毒作用机制q 穿孔素穿孔素/颗粒酶途径颗粒酶途径q Fas/FasL途径途径CTL介导的靶细胞溶解的机制介导的靶细胞溶解的机制CTL 诱导靶细胞的凋亡诱导靶细胞的凋亡调节性调节性T T细胞负向调节免疫应答的机制细胞负向调节免疫应答的机制Ø 分泌免疫抑制因子Ø 细胞毒杀伤Ø 代谢干扰Ø 调控DC的成熟和功能r 抗原依赖性 （维持自身免疫耐受）r 非抗原依赖性IL-10TGF Granzyme-mediated mechanismTRAIL-DR5 pathwayGalectin-1IL-2-deprivationRelease of adenosine nucleosidesTransfer of cAMPDecrease co-stimulationMaintain immaturityProlong interaction and decrease antigen presentation体内体内 T 细胞和细胞和T 细胞应答产生细胞应答产生T T细胞及其介导的细胞免疫应答细胞及其介导的细胞免疫应答严大鹏严大鹏dapengyan@免疫学系免疫学系基础医学院基础医学院复旦大学复旦大学。