第二十六章　第二节　常用抗高血压药.docx

第二十六章　第二节　常用抗高血压药参数　 卡托普利　 依那普利　前体药　 否　 是　活性代谢产物　 /　 依那普利拉　生物利用度（%）　 70　 40　血浆蛋白结合率（%）　 30　 50　t1/2（h）　 2　 30　维持时间（h）　 3～4　 12～24　消退途径　 肾　 肾　　　 12.5-50mg　 10-40　剂量　 2～3次/日　 1～2次/日　 「临床应用」治疗原发性及肾性高血压能使血压降低15%～25%，对中、重度高血压合用利尿药、可加强降压效、降低不良反响 「不良反响」虽不良反响发生率较低，但也不是肯定安全的，主要不良反响有低血压（2%），见于开头剂量过大时，应小量开头试用高血钾、血管神经性水肿肾功能受损，对肾血管狭窄者更甚咳嗽，为刺激性干咳，可能与肺血管床内的激肽及前列腺素等物质的聚积有关久用可致血锌降低而引起皮疹、味觉、嗅觉缺损、脱发等补充Zn2+可望克制 「药物相互作用」合用利尿药可增加降压效，并削减Zn2+的排泄；吲哚美辛可减弱卡托普利的降压效，此与吲哚美辛抑制前列腺素的合成有关；与地高辛合用，可增高地高辛的血浆浓度等。

五、交感神经抑制药 （一）主要作用于中枢部位的抗高血压药 可乐定 可乐定（clonidine，可乐宁）为咪唑类衍化物 「药理作用」麻醉动物静脉注射可乐定后，先见血压短暂上升，随见血压长久下降，伴有心率减慢、心输出量削减升压是可乐定感动外周血管α受体所致，随后的降压则与中枢作用有关口服给药仅见降压而无升压效，连续服用后，外周血管阻力渐渐降低，肾血管阻力也降低，但并不显着影响肾血流量及肾小球滤过率 可乐定的降压作用中等偏强它还能抑制胃肠道的分泌和运动，因此适用于兼患溃疡病的高血压患者 可乐定对中枢神经系统还有冷静作用，削减自发性活动，并显着延长巴比妥类的催眠时间 「作用机制」动物试验证明微量可乐定注入椎动脉或小脑延髓池均可引起降压，但同等量作静脉注射却并不降压，据此推想，引起降压作用的部位在中枢通过分层切除脑组织，提示可乐定作用于延髓并降低外周交感神经功能而降压晚近已证明可乐定引起血压下降的机制是感动了延髓腹外侧嘴部（rostral portion of the ventrolateral medulla）的Ⅰ1-咪唑啉受体（Ⅰ1-imidazoline receptor），降低外周交感张力致血压下降。

而其感动中枢α2受体则是其引起冷静等副作用的缘由 此外，从动物脑中已提得内源性可乐定样物质，该物质作用于延髓腹外侧发挥类似可乐定样的作用另有讨论证明，可乐定降压涉及到内源性阿片肽的释放且可乐定具有镇痛效，此效可被阿片拮抗剂-纳洛酮所拮抗可乐定也感动外周交感神经突触前膜的α2受体及其相邻的咪唑啉受体，引起负反应而削减去甲肾上腺素的释放可见其降压机制简单 「体内过程」可乐定口服汲取良好，生物利用度约75%，口服半小时后起效，2～4小时作用达顶峰，持续6～8小时在体内分布匀称，也易透过血脑屏障t1/2为7.4～13小时约50%在肝代谢，使构造中的咪唑环裂解，苯环被羟化余者以原形随尿排出 「临床应用」可乐定可治疗中度高血压，常于其他药无效时应用此外，可作为吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒药 「不良反响」常见不良反响有口干，为其作用于胆碱能神经末梢上的α2受体，削减Ach的释放和过量唾液的分泌所致久用使水、钠潴留，是降压后肾小球滤过率削减的结果合用利尿药可克制此外还有冷静、嗜睡、头痛、便秘、腮腺痛、阳萎等，停药后能自行消逝，少数患者在突然停药后可消失短时的交感神经功能亢进现象。

如心悸、出汗、血压突然上升等，可能是久用后突触前膜α2受体敏感性降低，负反应减弱，去甲肾上腺素释放过多所致再用可乐定或用α受体阻断药酚妥拉明能取消之 甲基多巴 甲基多巴（methyldopa）的降压作用与可乐定相像，属中等偏强，降压时也伴有心率减慢，心输出量削减，外周血管阻力明显降低治疗中度高血压，适用于肾功能不良的高血压患者 （二）抗去甲肾上腺素能神经末梢药 利血平是印度萝芙木所含的一种生物碱，国产萝芙木所含总生物碱的制剂称降压灵该药降压作用弱，不良反响较多，现已少用作用较强的胍乙啶也因不良反响多而少用 （三）肾上腺素受体阻断药 α受体阻断药 哌唑嗪 哌唑嗪（prazosin）是人工合成的喹唑啉类衍生物 「药理作用」哌唑嗪能选择性地阻断突触后膜α1受体，能竞争性拮抗感动剂苯福林收缩血管上升血压的作用能舒张静脉及小动脉，发挥中等偏强的降压作用它与酚妥拉明不同，降压时并不加快心率，也少增加收缩力及血浆肾素活性，也能增加血中高密度脂蛋白（HDL）是浓度，减轻冠脉病变。

该药口服易汲取，2小时内血浓达峰值，生物利用度为60%，t1/2为2.5～4小时但口服降压作用可持续10小时，与血浆蛋白结合率达97%，在肝中广泛代谢，首关消退显着 「临床应用及不良反响」适用于各型高血压，单用治疗轻、中度高血压，重度高血压合用β受体阻断药及利尿药可增加降压效 不良反响有眩晕、疲乏、虚弱等，首次给药可致严峻的体位性低血压，晕厥、心悸等，称“首剂现象”，在直立体位，饥饿、低盐时较易发生将首次用减为0.5mg，并在临睡前服用，使可避开发生 其他α1受体阻断药酮色林（凯他舍林ketanserin）兼有抗5-羟色胺S1受体的作用，也可有效地治疗高血压 α、β受体阻断药 拉贝洛尔 拉贝洛尔（labetalol）对α、β受体均有竞争性拮抗作用，其中，阻断β1、β2受体的作用程度相像，对α1受体作用较弱，对α2受体则无效，故负反应调整仍旧存在，用药后不引起心率加快作用 本药降压作用温柔，适用于治疗各型高血压，无严峻不良反响，对堵塞早期，通过其降低心肌壁张力而产生有益的作用。

静脉注射可治疗高血压危象 六、作用于血管平滑肌的抗高血压药 直接作用于血管平滑肌的抗高血压药肼屈嗪等，能直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，订正血压上升所致的血流淌力学特别与其他类降压药不同的是，本类药物不抑制交感神经活性，不引起直立性低血压及阳萎等久用后，其神经内分泌及植物神经的反射作用能抵消药物的降压作用（图26-3），从图可见最重要的反射变化是：①激活交感神经，致心输出量和心率增加而抵消降压作用，其增加心肌耗氧量的作用，对有严峻冠状动脉功能不全或心脏储藏力差者则易诱发心绞痛②增加血浆肾素活性，肾素血症可增加交感活性导致循环中血管紧急素量增加而使血压上升，以上缺点必需合用利尿药及β受体阻断药加以订正 直接作用于血管平滑肌的扩血管药可能作用于血管平滑肌细胞的兴奋——收缩偶联过程的不同部位，干予Ca2+的内流及Ca2+自胞内储库的释放，降低胞内游离Ca2+及其与平滑肌收缩蛋白的相互作用等现知某些扩血管药可增加血管平滑肌的cGMP浓度，有的则通过开放钾通道使胞膜超极化而发挥作用 肼屈嗪 肼屈嗪（hydralazine，肼苯哒嗪），为扩张小动脉的口服有效的降压药，对肾、冠状动脉及内脏血管的扩张作用大于对骨骼肌血管。

适用于中度高血压，常与其他降压药合用 口服汲取好，约65%～90%，给药1小时作用达峰值，维持约6小时其不良反响有头痛、鼻充血、心悸、腹泻等较严峻时表现为心肌缺血和心衰高剂量使用时可引起全身性红斑性狼疮样综合征，用量400mg/日，或更大，其发生率可达10%～20%，可见与剂量有关将剂量降至200mg/日，上述反响少见本经极少单用 米诺地尔 米诺地尔（minoxidil，长压定），为作用强大的小动脉扩张药，口服汲取完全，能较长久地贮存于小动脉平滑肌中其不良反响有水、钠潴留，心悸及多毛症，促进毛发生长可能与皮肤及毛发滤泡的血流增多有关近证明本药激活了调整毛发杆蛋白的特别基因而促进毛发杆的生长和成熟，故此药可作为治疗（男性）脱发药 二氮嗪 二氮嗪（diazoxide，氯苯甲噻嗪），直接舒张血管平滑肌而降压，和米诺地尔一样，其降压机制局部是通过激活平滑肌细胞的IK（ATP）（ATP）所中介的钾通道，促进钾外流，使胞膜超极化，Ca2+通道失活，Ca2+内流削减 临床上主要作静脉注射用，用于高血压危象及高血压脑病。

不作长期用药因此不良反响少见如连用几天后，就应检测血糖水平因本药可至高血糖症，此为药物激活了胰岛β细胞膜的IK（ATP），降低胰岛素释放所致 钾通道开放剂吡那地尔（pinacidil），莱马卡林（lemakalim）为一类新型抗高血压药物，它们激活血管平滑肌细胞膜的IK（ATP）而发挥降压作用 硝普钠 硝普钠（sodium nitroprusside）又称亚硝基铁氰化钠（Na2Fe（CN）6NO.2H2O），属硝基扩张血管药，口服不汲取，需静脉滴注给药，起效快，约1分钟，停药5分钟内血压上升其作用机制相像于硝酸酯类，能增加血管平滑肌细胞内cGMP水平而扩张血管 用于高血压危象，特殊对伴有急性心肌堵塞者或左室功能衰竭的严峻高血压患者，治疗高血压危象一般按3μg/kg/分滴注，通过调整滴注速度来维持血压于所需水平 由于该药能扩张动、静脉、降低前、后负荷而改善心功能，用于难治性心衰 该药遇光易破坏，故滴注的药液应新奇配制和避光 不良反响有呕吐、出汗、头痛、心悸，均是过度降压所引起本药毒性较你，在体内产生的CN-，在肝中被转化成SCN-，后者根本无毒，经肾排泄。

但连用数日后，SCN-在体内蓄积，其浓度超过20mg/100ml时，可致中毒，因此宜监护SCN-的浓度 。