仿制药仿制型申请的技术要求.doc

仿制型申请的技术要求目录：一、 仿制申请的法律依据：注册管理办法第六章： 已有国家标准药品的申报与审批第80至第89条二、 中药仿制的申报资料要求：依据：《药品注册管理办法》附件一及被仿制药的具体情况详见附表三、 化药仿制的申报资料目录依据：药品注册管理办法》附件二及被仿制药的具体情况详见附表四、 进行各项资料准备所进行研究的技术要求4.1原则：安全、有效、质量可控 原则：法规的连序性原则、科学与现实的原则 原则：鼓励创新的原则、提倡中药质量标准的提高2004年2月25日下发：《关于印发提高国家药品标准行动计划的通知》 4.2各时期药监局办法的新药研究技术指导原则 新版在制定中，但已在审评中心（CDE）公布，有指导作用五、 关于提高质量标准对原标准明显简单的，仿制单位应提高标准原标准含量控制、鉴别项完善的，无提高标准的硬性要求不同剂型对质量要求不完全一致，具体要求，从剂型和产品特点出发六、 关于工艺研究仿制注册申请单位，应将仿制的工艺研究，作为全新的研究，对相应的工艺参数进行试验分析，易确保得的工艺路线是科学、可行的现行仿制技术要求的提高，主要体现在对工艺研究的技术要求的提高。

详见：《中药质量、工艺研究指导原则》七、 关于临床研究和生物等效试验中药的仿制不必临床试验中药注射液需做指纹图谱，但被仿制制剂指纹图多尚未出来化药仿制需临床―――生物等效试验具体实施要点见：《化学药品生物利用度及生物等效研究指导原则》2000版药典附录有原则性的阐述八、 特例：化药中，辅料的改变引起安全性担忧的，尚需补充安全性资料九、 申报资料的整理撰写要求7.1资料的撰写：《中药、天然药物申请临床研究的医学理论及文献资料撰写要求》7.2资料整理国家局2004年三月25日下发征求意见稿关于对《药品注册申报资料具体要求》和《药品注册申请品种研制现场考察及抽样具体要求》征求意见的通知十、 项目研制的实施流程选题―――原标准的评价―――制定仿制工作计划―――试制确定工艺―――制定新的标准―――撰写申报资料―――中试―――送检复核标准―――注册申报十一、 关于申报审评流程：见附图：及时监控跟踪或委托专门注册代理人跟踪附：有关参考文献：申请生产已有国家标准中药注射剂的评价专题研讨会会议纪要专题会背景概况　　中药注射剂是20世纪30年代开始出现的不同于传统给药途径的新剂型目前，部分中药注射剂在中医急重症的治疗中起到了一定的积极作用，有的品种被国家中医药管理局推荐为首批中医急症必备中成药。

但是，临床应用中，中药注射剂的不良反应较多，已引起多方关注1、相关管理规定及技术要求　　2000年4月，国家药品监督管理局在“关于加强中药注册管理有关事宜的通知”中决定：（1）暂停中药注射剂的仿制审批 （2）新药中药注射剂应固定药材产地，建立药材和制剂的指纹图谱标准，具体要求另行发布3）已批准生产中药注射剂的企业，应参照中药新药注射剂有关要求，提高质量标准， 经省、自治区、直辖市药品监督管理局审核后，报送我局此项工作在2004年底完成否则，将撤销其生产批准文号　　2002年10月“药品注册管理办法”规定中药、天然药物注射剂的主要成分应当基本清楚鉴于对中药、天然药物注射剂安全性和质量控制复杂性的考虑，对其技术要求另行制定药品监督管理办法实施以后，国家药监局于2003年3月在说明有关搣已有国家标准的中成药和天然药物制剂攠方面的问题 时指出： 从2002年12月1日起，停止执行我局《关于加强中药注册管理有关事宜的通知》中有关对中药注射剂暂停仿制的规定但是申请已有国家标准的中药注射剂应当进行临床试验，病例数不少于100对，同时还必须进行指纹图谱检测标准的研究2、已有国家标准中药注射剂的质量标准状况　　据不完全统计，现在已有国家标准的中药注射剂约100多种。

已有国家标准中药注射剂的质量标准水平参差不齐，除新药标准外，大部分标准有待提高部标收载的70种注射剂中，有9种以芦丁为标准品测定总黄酮成分，而相应的品种中不含芦丁8个品种未规定含量测定约5个品种仅规定特定波长下的吸收值部分品种可测成分的含量低部分品种缺少原料标准3、临床不良反应报道较多，成因复杂，缺乏系统研究　　有关中药注射剂不良反应的文献报道呈逐年增加趋势，已引起人们的普遍关注据统计，中药注射剂的不良反应以过敏反应、发热为多见中药注射剂不良反应的成因较复杂，受多种因素的影响除药物本身的原因外，还有使用中的影响因素，如配伍不当、输液选择不当、加药方法不当、滴注速度因素、超大剂量使用等，患者的个体差异也有明显影响目前引起中药注射剂不良反应的成分还不明确，临床应用前还缺乏合适的指标或方法预示临床不良反应的发生情况相关研究工作较薄弱　　目前，中药注射剂可以在完成一定的研究工作后仿制，但具体的技术要求尚不够明确鉴于中药注射剂的临床不良反应较多、成因复杂，质量标准需要提高的现状，召开本次咨询会，就仿制注射剂的技术要求听取专家意见中药注射剂会议内容小结　　本次会议就中药注射剂恢复仿制后的技术要求，听取了专家的意见。

经过讨论，基本达成以下共识： （一）中药注射剂仿制立项时应注意的问题1、仿制中药注射剂应对该品种的安全性、有效性及质量可控制性等有较全面的认识一般情况下，安全、有效是注射剂仿制的前提，具有较高比例或较严重不良反应的品种，对于被国家不良反应监测中心通报具有明显不良反应的品种，应采取慎重态度2、目前，已有国家标准注射剂的指纹图谱研究工作正在有组织地进行，同品种生产企业的药材选择、工艺细节等也正在协调和研究中至2004年底前，已有国家标准中药注射剂的质量标准提高工作将完成（包括指纹图谱研究）届时，仿制注射剂仍应符合被仿制药质量标准（包括指纹图谱）的要求，以保证仿制药与被仿制药的一致性如果难以保证仿制中药注射剂与被仿制药的一致性，将难以获得批准故申报单位应充分考虑立项风险3、一般情况下，中药注射剂是用于急重症治疗及消化道易破坏成分的特殊制剂仿制中药注射剂应考虑原品种的临床价值，慎重考虑临床用药的需要二）药学方面1、仿制中药注射剂所用药材一般应固定品种、产地、采收季节，并研究建立药材的指纹图谱仿制注射剂所用药材应尽可能与被仿制药一致2、仿制中药注射剂应符合被仿制药质量标准的要求，同时，应参照中药新药注射剂的技术要求进行完善提高，并研究建立指纹图谱。

3、仿制注射剂的处方、工艺、日用生药量应与被仿制药完全一致，处方、工艺、制成总量等不明确的品种，以及原药材没有法定药材标准的品种不适合仿制4、注射剂所用辅料一般应具有药用标准所用辅料若存在安全性担忧的，需提供相关资料以证实其安全性5、由于中药注射剂的过敏反应较多，且不能排除贮存与过敏反应具有相关性的可能，故建议将过敏试验列入稳定性考察内容，以加强对注射剂贮藏期间质量稳定性的考察三）药理毒理方面1. 仿制注射剂应进行制剂安全性试验，包括较全面的过敏试验、溶血试验、刺激性试验等2. 已有国家标准的中药注射剂，如未曾按《新药审批办法》《药品注册管理办法》进行评价和审批，在申请仿制生产时，建议根据适应症、疗程等具体情况提供一般药理、急性毒性、长期毒性研究资料3. 应提供已有国家标准品种的安全性、有效性的文献综述建议提供国家药品不良反应监测中心的检索报告应根据不良反应情况进行相应的安全性研究四）临床方面1．仿制中药注射剂建议根据情况进行1期临床研究，1期临床研究应重点进行安全性观察2．仿制中药注射剂应进行临床研究临床研究应按《药品注册管理办法》中的相关技术要求进行临床研究建议以住院病人为主，并应根据原剂型在临床应用中的实际情况，加强对中药注射剂不良反应相关指标的观察。

同时，应注意对药物在临床应用中的使用方法进行研究，如稀释用输液种类、稀释浓度、配制方法、配制液的放置时间、药物的滴注速度等此外，建议加强上市后不良反应的观察3．仿制注射剂的说明书应根据临床研究的实际情况作合理的修订，如应明确详细的用法，规定配液的输液种类等原剂型在临床应用中已经发现的不良反应，应在仿制注射剂的说明书中明确说明　　由于中药成分复杂，引起不良反应的成分不够明确，以上讨论的内容不能涵盖中药注射剂的所有情况在具体的研究及审评中，需要根据品种的具体情况，具体问题具体分申请已有国家标准药品注册时质量研究方面的注意事项审评四部 吕东随着《药品注册管理办法》（试行）的实施，申请已有国家标准药品注册的化学品种越来越多审评中发现，由于《药品注册管理办法》（试行）实施时间不长，部分申请人对已有国家标准药品研究的重要性缺乏认识或理解有误，导致其忽略研究工作，申报资料无法满足评价的要求，直接影响产品的技术审评进度为了能引导申报单位更好的进行已有国家标准产品的研发，我们结合实际工作中遇到的问题提出几点质量研究方面的注意事项，供大家参考首先，部分申报单位误认为“研制已有国家标准品种就是产品只要符合国家标准就行”，从而未对自身产品进行系统的质量研究和考察。

实际上，已有国家标准品种申报原则是“仿产品”而不是“仿标准”，也就是说，申报该类药品绝不是对国家标准的简单重复，而是要根据自身产品研究的实际情况，必要时对国家标准进行修订和提高，制订适宜的注册标准，以更好地控制产品质量这里试举一例：罗红霉素原料药合成有多条途径，可能由于工艺的不同，其杂质有不同，虽然中国药典2002版的罗红霉素标准中收载有关物质检查项，但研发时不应简单照搬药典方法，而应进行完善的方法学研究，以确定药典方法是否能用于自身产品的有关物质检查如可行，可执行国家标准；如不可行则应对方法进行一定的改进，以求能够适用于自身产品的有关物质检查另外，对于国家标准中没有的项目，也要结合产品自身特点加以考虑因为已有国家标准的药品其历史跨度很大，有一些品种上市时所做的研究工作以今天的认识，其标准可能是难以控制质量的，需要进一步完善另外也有一些产品由于历史的原因，标准中没有对关键项目进行规定，但研究工作仍然需要进行，必要时对标准进行完善例如，头孢他啶为中国药典2000年版二部收载品种，药典标准中没有有关物质检查项，但由于头孢他啶结构不稳定，同时考虑到其制剂是注射剂，因此有必要对头孢他啶进行有关物质研究，方法可参照BP有关物质检查方法或者中国药典含测方法进行，限度也可参照国外药典如BP加以规定。

同时在稳定性考察中增加有关物质检查指标，通过对有关物质的检查来分析产品的稳定性不仅是有关物质问题，忽略口服固体制剂的溶出度检查也是一个常见问题例如阿昔洛韦片收载于卫生部标准WS1-（X-033）-93Z，尽管标准中没有溶出度检查项，但考虑到阿昔洛韦在水中极微溶解，应对其溶出度进行考察，以控制产品质量实际上，在研发阿昔洛韦片的初始阶段，即设计处方工艺时，就应该将溶出度作为重要指标，以考察处方的合理性和工艺的可行性需要引起注意的另外一个问题是，已有国家标准品种注册时需要进行三批样品与一批已上市同产品进行质量对比，这一点常被注册申请人忽视进行质量对比研究的原因主要有三个：第一，如果仅按已有国家标准进行检验，则由于已有标准中所订的项目以及限度仅仅是该产品的“门槛级”标准，很容易出现仿制产品能够满足标准规定，但一旦与已上市对照产品比较则会出现一定的质量差距的情况；其次，由于药品技术审评水平的不断进步，以现在的要求看来，已有的国家标准中可能会有不完善之处例如，中国药典2000年版部分头孢类药物注射产品不进行有关物质检查，而注射剂一般均应关注有关物质情况，如果此时仅按标准检查显然不够，这就有必要在明确有关物质检查方法后通过样品和对照产品的质量对比分析有关物质的具体情况；再次，与上市药品的质量对比还从一个侧面反映了这一药品的应用情况，试想，如果都无法正常获得已。