胰岛素及降血糖药物ppt课件.ppt

第第37章章 胰岛素及降血糖药胰岛素及降血糖药Insulin and Oral hypoglycemic drugsLi-yueshan@ Tel: 81340203 (O)主讲：李悦山主讲：李悦山 糖尿病糖尿病 （（Diabetes Mellitus，，DM ) 病因：病因：免疫功能紊乱、遗传、环境等，免疫功能紊乱、遗传、环境等， 胰岛素分泌不足和（或）作用障碍胰岛素分泌不足和（或）作用障碍 分类：分类： 1 型型(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) 2 型型(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM)以糖代谢紊乱为主要症状的代谢性疾病以糖代谢紊乱为主要症状的代谢性疾病1 型糖尿病型糖尿病 ( (IDDM）） 10% 自身免疫性自身免疫性 B细胞破坏，细胞破坏，分泌绝对不足，分泌绝对不足， 胰岛素治疗有效，口服降血糖药疗效差胰岛素治疗有效，口服降血糖药疗效差。

2 型糖尿病型糖尿病 （（NIDDM）） 90% B细胞功能低下、胰岛素抵抗，相对缺乏，细胞功能低下、胰岛素抵抗，相对缺乏， 部分需胰岛素治疗，口服降血糖药有效部分需胰岛素治疗，口服降血糖药有效临床表现及预后：临床表现及预后：1.代谢紊乱综合症：代谢紊乱综合症：metabolic disorder syndrome 胰岛素胰岛素  高血糖高血糖  多饮多饮, 多尿多尿, 多食多食, 体重减少体重减少2. 急性并发症：急性并发症： 高渗性非酮症糖尿病昏迷，酮症酸中毒高渗性非酮症糖尿病昏迷，酮症酸中毒3. 慢性并发症：慢性并发症： 动脉粥样硬化动脉粥样硬化：心，脑，肾，肢体心，脑，肾，肢体 视网膜病变视网膜病变 肺结核，肺结核，皮肤化脓感染，皮肤化脓感染，真菌感染真菌感染Ø 胰岛素类胰岛素类 insulin Ø 口服降血糖药（口服降血糖药（oral hypoglycemic ）） 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 磺酰脲类磺酰脲类 双胍类双胍类 葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 餐后血糖调节药餐后血糖调节药 新型降糖药新型降糖药 第一节第一节 胰岛素（胰岛素（insulin ））类药类药v用途用途：：糖尿病糖尿病。

v来源来源：猪、牛胰岛素（单组分胰岛素），：猪、牛胰岛素（单组分胰岛素）， 人工合成人胰岛素，人工合成人胰岛素，1972年年 基因工程基因工程重组人胰岛素，重组人胰岛素，1982年，年， 注射剂，注射剂， 雾化吸入剂，雾化吸入剂，2006年，年，FDA批准人胰岛素分子一级结构——COOCOO——PhPhe eVaVal lAsAsn nGlGln nHiHis sLeLeu uCyCys sGlGly ySeSer rHiHis sLeLeu uVaVal lGlGlu uAlAla aLeLeu uTyTyr rLeLeu uVaVal lCyCys sGlGly yGlGlu uArArg gGlGly yPhPhe ePhPhe eTyTyr rThThr rPrPro oLyLys sThThr rGlGly yIleIleVaVal lGlGlu uGlGln nCyCys sCyCys sThThr rSeSer rIleIleCyCys sSeSer rLeLeu uTyTyr rGlGln nLeLeu uGlGlu uAsAsn nTyTyr rCyCys sAsAsn n3030252520201919151510107 71 11 16 67 711118 89 9101015152 21 1NHNH+3NHNH+3——OOCOOCA链链B链链一一. . 药理作用药理作用v糖糖代代谢谢：：降降低低血血糖糖。

促促糖糖原原合合成成，，抑抑制制糖糖原原分分解解、、抑抑制制糖糖异异生生；；加加速速葡葡萄萄糖糖氧氧化化、、使使葡葡萄糖利用增加萄糖利用增加v脂脂肪肪代代谢谢：：促促进进合合成成、、抑抑制制分分解解；；减减少少游游离离脂肪酸和丙酮的生成脂肪酸和丙酮的生成v蛋白质代谢蛋白质代谢：：促进合成、抑制分解促进合成、抑制分解v促进糖原合成促进糖原合成→促进促进K+内流内流→ 血血[K+] ↓二二. 作用机制作用机制 胰岛素与靶细胞膜受体结合，激活胰岛素与靶细胞膜受体结合，激活Tyr，产，产生一系列的生物效应生一系列的生物效应insulin胰岛素受体（糖蛋白）：胰岛素受体（糖蛋白）： 肌肉、肝脏、脂肪组织、心肌、脑等肌肉、肝脏、脂肪组织、心肌、脑等胰岛素样生长因子（胰岛素样生长因子（IGF）受体：）受体： IGF-1、、IGF-2受体Injection insulin ：注射胰岛素：注射胰岛素 1. 口服无效提取，单组分胰岛素；口服无效提取，单组分胰岛素； 2. 加锌、加加锌、加珠蛋白、精蛋白珠蛋白、精蛋白  溶解度溶解度↓，稳，稳定定  延缓吸收延缓吸收  中或长效制剂中或长效制剂 ；； 3. 室温或室温或4℃冷藏保存。

冷藏保存冷冻冷冻可致活性下降可致活性下降Breathe insulin: 吸入胰岛素，吸入胰岛素， 2006年，年，FDA 三三. Insulin preparation 制剂制剂短效短效：速效胰岛素：速效胰岛素 6-8h，， 静脉、皮静脉、皮下下中效中效：低精蛋白锌胰岛素：低精蛋白锌胰岛素 18-24h，， 皮下皮下 珠蛋白锌胰岛素珠蛋白锌胰岛素 12-18h，， 皮下皮下长效长效：精蛋白锌胰岛素：精蛋白锌胰岛素 24-36h，， 皮下皮下 甘精胰岛素甘精胰岛素 22- 皮下皮下insulin分类分类 制剂制剂 维持时间维持时间 给药途给药途径径 给药时间：给药时间： 餐前给药餐前给药胰岛素制剂分类及作用时间胰岛素制剂分类及作用时间皮皮下下注注射射与受体结合与受体结合发挥作用发挥作用蛋白水解酶蛋白水解酶短肽或短肽或氨基酸氨基酸肾胰岛素酶水解肾胰岛素酶水解insulin特点：口服易破坏，特点：口服易破坏，皮下注射，皮下注射， 急需时可静脉滴注。

急需时可静脉滴注 代谢快、半衰期短，皮下代谢快、半衰期短，皮下t1/2：：10min 四四. 体内过程体内过程五五. 临床应用临床应用1.重症糖尿病重症糖尿病（（IDDM ，，1型）型）2.非胰岛素依赖型糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病（（NIDDM，，2 型）型） 饮食、用药综合治疗饮食、用药综合治疗3. 糖尿病并发症糖尿病并发症：： 酮症酸中毒，非酮症高血糖高渗性昏迷酮症酸中毒，非酮症高血糖高渗性昏迷4. 应激：应激： 重度感染、消耗性疾病、重度感染、消耗性疾病、 高热、妊娠、手术等高热、妊娠、手术等5. 补钾：补钾： 急性高钾血症、细胞内钾缺乏急性高钾血症、细胞内钾缺乏6. 极化液：极化液：胰岛素、葡萄糖、氯化钾胰岛素、葡萄糖、氯化钾  防治心肌梗塞后心律失常防治心肌梗塞后心律失常六六. .不良反应不良反应v 过敏反应：重组人胰岛素少见过敏反应：重组人胰岛素少见v 低血糖症：低血糖症： 胰岛素过量胰岛素过量快、常见快、常见 血糖血糖<40mg%，昏迷、惊厥、休克，死亡，昏迷、惊厥、休克，死亡  受体阻断剂受体阻断剂阻断代偿性反应，掩盖症状。

阻断代偿性反应，掩盖症状v 胰岛素抵抗：（胰岛素抵抗：（insulin resistance, INR）） 急性抵抗急性抵抗：应激状态所致应激状态所致 慢性抵抗慢性抵抗：抗胰岛素抗体（：抗胰岛素抗体（AIRA））产生v 注射部位脂肪萎缩注射部位脂肪萎缩Ø 慢性抵抗为主，慢性抵抗为主，Ø 定义：病人胰岛素用量高于正常，定义：病人胰岛素用量高于正常， > 200U，但生物效应明显降低但生物效应明显降低Ø 机制：胰岛素抗体，机制：胰岛素抗体， 受体下调，受体下调， 膜葡萄糖转运蛋白异常膜葡萄糖转运蛋白异常 insulin resistance — 胰岛素耐受性：胰岛素耐受性：【【drug interaction】】1. 噻嗪类、速尿：噻嗪类、速尿：抑制内源性胰岛素分泌；抑制内源性胰岛素分泌；2. 糖皮质激素糖皮质激素：升高血糖，拮抗胰岛素作用；：升高血糖，拮抗胰岛素作用；3.  -受体阻断剂：受体阻断剂：阻断低血糖时的代偿性升血糖反应，阻断低血糖时的代偿性升血糖反应， 掩盖早期低血糖症状，可致严重低血糖。

掩盖早期低血糖症状，可致严重低血糖4. 保泰松：保泰松：加强胰岛素作用加强胰岛素作用5.乙醇：乙醇： 抑制糖异生，减少肝葡萄糖释放，抑制糖异生，减少肝葡萄糖释放， 应用胰岛素，大量饮酒应用胰岛素，大量饮酒  严重低血糖，至死亡严重低血糖，至死亡 第二节第二节 口服降血糖药物口服降血糖药物 oral hypoglycemic agent 增加对胰岛素的敏感性，增加对胰岛素的敏感性，促进胰岛促进胰岛 B 细胞释放胰岛素，细胞释放胰岛素，保存胰岛保存胰岛 B 细胞功能，细胞功能，减少血糖的来源减少血糖的来源作用：作用：Insulin增敏药增敏药 罗格列酮罗格列酮、、环格列酮环格列酮磺酰脲类磺酰脲类 甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲双胍类双胍类 甲福明、苯乙福明甲福明、苯乙福明葡萄糖苷酶抑制药葡萄糖苷酶抑制药 阿卡波糖阿卡波糖、、伏格列波糖伏格列波糖餐后血糖调节药餐后血糖调节药 瑞格列奈瑞格列奈  一一. 胰岛素增敏剂（胰岛素增敏剂（insulin-sensitizing drugs ））针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性—— 2 型糖尿病治疗型糖尿病治疗 噻唑烷酮类化合物：（噻唑烷酮类化合物：（TZD）） 罗格列酮（罗格列酮（rosiglitazone）） 吡格列酮（吡格列酮（pioglitazone）） 曲格列酮（曲格列酮（troglitazone）） 环格列酮，恩格列酮环格列酮，恩格列酮1. 降血糖作用降血糖作用: 改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗 机制：机制： 激活过氧化物酶增殖体受体激活过氧化物酶增殖体受体γ( PPARγ)，， 调节胰岛素反应性基因转录：调节胰岛素反应性基因转录： ⑴⑴ 增加肌肉、脂肪对胰岛素敏感性；增加肌肉、脂肪对胰岛素敏感性； ⑵⑵ 改善胰岛改善胰岛B细胞功能；细胞功能； ⑶⑶ 脂肪细胞瘦素（脂肪细胞瘦素（leptin）） ↓ 、、TNFα↓。

药理作用】【药理作用】Insulin 增敏药增敏药 2. 促进葡萄糖转运促进葡萄糖转运3. 改善脂肪代谢紊乱改善脂肪代谢紊乱: 降低甘油三酯，增加降低甘油三酯，增加HDL-C，抗，抗AS4. 抑制血小板聚集、炎症反应，抑制血小板聚集、炎症反应，5. 改善肾小球病变改善肾小球病变 临床应用：临床应用： 2型糖尿病，胰岛素抵抗者型糖尿病，胰岛素抵抗者 与磺酰脲类或胰岛素联合应用与磺酰脲类或胰岛素联合应用不良反应：不良反应： 嗜睡、水肿、头痛、胃肠道刺激症等嗜睡、水肿、头痛、胃肠道刺激症等 曲格列酮肝毒性大曲格列酮肝毒性大 二二. 磺酰脲类磺酰脲类 Sulfonylurea Ø 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲（（tolbutamid，，D860，，甲糖宁）甲糖宁）v氯磺丙脲氯磺丙脲（（chlorpropamide，，P-607））二代：二代：v 格列本脲格列本脲（（glibenclamide，，优降糖）优降糖）v 格列吡嗪格列吡嗪（（glipizide，，吡磺环已脲）吡磺环已脲）v 格列齐特格列齐特（（gliclazide，，达美康）达美康）v 格列喹酮格列喹酮（（gliquidone，，糖适平）糖适平）达峰时间达峰时间达峰时间达峰时间t t1/21/2维持时间维持时间维持时间维持时间甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲3 3～～～～5h5h8h8h6 6～～～～12h12h格列本脲格列本脲2 2～～～～6h6h1010～～～～16h16h1616～～～～24h24h格列吡嗪格列吡嗪1 1～～～～2h2h2 2～～～～6h6h6 6～～～～10h10h格列齐特格列齐特2 2～～～～6h6h1010～～～～12h12h1212～～～～24h24h磺酰脲类药动学参数比较磺酰脲类药动学参数比较特点：特点：口服吸收快，血浆蛋白结合率口服吸收快，血浆蛋白结合率90%以上。

以上 第二代：作用时间长，发生低血糖少第二代：作用时间长，发生低血糖少 第三代：抗血小板作用第三代：抗血小板作用v 降血糖作用降血糖作用：： 使正常人血糖使正常人血糖↓，，二代二代 > 一代，一代，200倍倍 对胰岛功能低下，提高对胰岛功能低下，提高B细胞功能细胞功能 改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗 v 抗利尿作用抗利尿作用：： 氯磺丙脲、格列本脲，氯磺丙脲、格列本脲， 促进促进 ADH 分泌药理作用】【药理作用】 作用机制：作用机制： 1. B细胞膜磺酰脲细胞膜磺酰脲-受体受体→ → Ca2+内流内流↑，， 促进促进Insulin释放 2. Insulin受体上调，受体上调， 提高敏感性提高敏感性 3. 抑制胰高血糖素抑制胰高血糖素【临床应用】【临床应用】v 糖尿病糖尿病 : 2 型（型（NIDDM）），饮食控制无效饮食控制无效 对胰岛素抵抗者，可减少胰岛素用量对胰岛素抵抗者，可减少胰岛素用量。

对对1型和胰腺切除者无效型和胰腺切除者无效v 尿崩症：尿崩症：氯磺丙脲、氯磺丙脲、格列本脲格列本脲【不良反应】【不良反应】 (1) 胃肠不适反应：胃肠不适反应： (2) 严重低血糖：发生率高，时间长，易死亡严重低血糖：发生率高，时间长，易死亡 (3) 肝损害肝损害：： （氯磺丙脲）（氯磺丙脲） 胆汁淤滞性黄疸少数、定期检查胆汁淤滞性黄疸少数、定期检查 ⑷⑷ CNS症状症状：： 氯磺丙脲大剂量，精神错乱，嗜睡，共济氯磺丙脲大剂量，精神错乱，嗜睡，共济失调等 ⑸⑸ 过敏反应：皮疹，药热，红斑过敏反应：皮疹，药热，红斑 三三. 双胍类双胍类 biguanides 二甲双胍（二甲双胍（metformin，，甲福明甲福明）） 苯乙双胍（苯乙双胍（phenformine，，苯乙福明苯乙福明））v 作用作用: 促进脂肪组织摄取葡萄糖，促糖酵解，促进脂肪组织摄取葡萄糖，促糖酵解， 减少肠道吸收，抑制糖异生减少肠道吸收，抑制糖异生v 应用应用: 轻症糖尿病，伴肥胖者。

轻症糖尿病，伴肥胖者 降血糖作用明显降血糖作用明显v 不良反应：不良反应：乳酸性酸血症、酮血症，乳酸性酸血症、酮血症，FDA禁用禁用 四四. .  - -葡萄糖苷酶抑制药葡萄糖苷酶抑制药阿卡波糖阿卡波糖（（acarbose，，拜唐苹）：降糖新药拜唐苹）：降糖新药伏格列波糖伏格列波糖（（voglibose））v 机制机制：抑制小肠：抑制小肠 -糖苷酶，降低葡萄糖糖苷酶，降低葡萄糖水解水解速度，减缓葡萄糖吸收速度，减缓葡萄糖吸收v 应用应用：： IDDM、、 NIDDM，，单独或与其它降单独或与其它降糖药合用糖药合用五五. 餐时血糖调节药餐时血糖调节药瑞格列奈瑞格列奈（（repaglinide）），，1998年年v机制机制：刺激胰岛：刺激胰岛B细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素v作用特点作用特点：： 降低餐后血糖，快、较强、短降低餐后血糖，快、较强、短 v应用：应用： 2型糖尿病，老年糖尿病型糖尿病，老年糖尿病第三节第三节 新型降血糖药物新型降血糖药物一一. 胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽-1（（GLP-1）靶点药物）靶点药物 GLP-1：：肠黏膜肠黏膜L细胞表达，细胞表达，作用：作用：葡萄糖依赖性促进葡萄糖依赖性促进B细胞分泌，细胞分泌， 刺激刺激B细胞增殖分化，细胞增殖分化， 抑制胰高血糖素分泌，抑制食欲。

抑制胰高血糖素分泌，抑制食欲依克那肽依克那肽（（exenatide）） ：： GLP-1受体激动药受体激动药 2006年，年，FDASitagliptin Phosphate ：抑制：抑制GLP-1的分解，的分解， 2006年，年，FDA 二二. 胰淀粉样多肽类似物胰淀粉样多肽类似物醋酸普兰林肽醋酸普兰林肽 （（pramlintide acetate）） 特点：特点： 延缓葡萄糖的吸收，延缓葡萄糖的吸收， 抑制胰高血抑制胰高血 糖素的分泌，糖素的分泌， 减少肝糖生成和释放，减少肝糖生成和释放， 降低降低 糖尿病血糖波动，糖尿病血糖波动， 1型、型、2型辅助治疗，型辅助治疗， 改善总体血糖控制的作用改善总体血糖控制的作用 l 降血糖药分类及代表药物？降血糖药分类及代表药物？l 胰岛素、磺酰脲类及胰岛素增敏药的药理作胰岛素、磺酰脲类及胰岛素增敏药的药理作用、临床应用和不良反应？用、临床应用和不良反应？l  -葡萄糖苷酶抑制药、葡萄糖苷酶抑制药、双胍类降血糖作用特双胍类降血糖作用特点？点？复习思考复习思考。