吸入制剂临床研究报告的考虑.doc

发布日期20090203 栏目化药药物评价>>临床平安性和有效性评价 标题吸入制剂临床研究的考虑 作者娅杰 部门审评三部 正文容一、前言      吸入制剂系指通过特定的装置将药物以雾状形式传输至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的制剂与普通口服制剂相比，吸入制剂的药物可直接到达吸收或作用部位，吸收后作用快，可防止肝脏首过效应、减少用药剂量；与注射制剂相比，可提高患者依从性，同时可减轻或防止局部药物不良反响近年来越来吸入制剂为研发者所关注，申请的仿制、改剂型的品种越来越多      对于这类特殊制剂技术审评的根本思路，以及临床研究中的特殊考虑，均是审评中亟待解决的问题基于此，药审中心于2008年9月25日-26日就吸入制剂进展了医学、药学、药理毒理专题讨论会，通过与国外吸入制剂的专家学者和企业界研发人员深入讨论和交流形成了对吸入制剂根本的技术要求下面将临床局部的相关容予以介绍，希望对生产企业和研究机构有一定的参考作用      需说明的是，由于目前申报的吸入制剂主要用于治疗和控制哮喘和/或慢性阻塞性肺疾病〔COPD〕，故下述临床方面技术要求仅针对用于该类疾病的吸入制剂二、根本技术要求      目前创新性吸入制剂国申报少，本次临床技术要求讨论围仅涉及气雾剂变更抛射剂、仿制〔化学药品注册分类3和6〕、改剂型品种。

对这些品种的临床试验的思路是进展桥接研究通过相应的人体试验证明该类品种的临床有效性和平安性不低于原制剂，即证明制剂间的治疗等效性，由此新制剂品种可桥接原制剂产品的临床数据1、气雾剂变更抛射剂1.1对于采用公认的平安的抛射剂的品种      对于该类品种，在有完整体外比照数据的根底上，且体外比照无法证明制剂间等效时，其人体治疗等效性验证要求与注册分类6品种相似但考虑到抛射剂变更后可能存在抛射剂与活性成份间相互作用，或肺沉积性质发生改变，引起新的平安性问题，故建议对于国外已变更了抛射剂且进展了详细临床研究的产品，其临床要求等同注册分类6品种〔详见2、国吸入制剂的仿制〕；否则无论采用哪种方法，均应进展随机对照临床试验以保证长期用药的平安性〔具体见下〕      对于国外首次变更抛射剂的定量气雾剂〔pMDI〕，其治疗等效的验证要求：       方法一：通过单次给药后影像学研究或单次给药药代动力学〔PK〕研究〔如活性碳阻断胃肠道吸收方法〕证明制剂间肺部沉积相当；通过单次给药PK研究证明制剂间全身暴露量相当；进展随机对照临床试验考察屡次给药后药物的有效性和平安性      方法二：通过人体药效学〔PD〕方法＋PK或人体治疗学方法证明制剂间治疗等效。

具体考虑如下：      ① 对于支气管扩剂〔包括短效2肾上腺素能受体冲动剂SABAs、长效2肾上腺素能受体冲动剂LABAs和抗胆碱能药物〕，可进展单次给药支气管舒试验或支气管激发试验〔PD研究〕评价药物有效性方面等效；同时通过单次给药PK研究证明制剂间全身暴露量相当；进展随机对照临床试验考察屡次给药后药物的有效性和平安性      ② 对于吸入性糖皮质激素(ICS)，建议进展至少上下2个剂量的随机、双盲、阳性药平行对照临床试验，证明试验药非劣效于对照药试验中同时监测激素对HPA轴的影响〔主要通过监测24小时尿皮质醇〕，证明试验药对HPA轴的影响不大于对照药      ③ 对活性成分的固定剂量复方制剂，应加以证明复方中每种活性成分的治疗等效性对照药的选择：如有原研产品进口，则应选择原研产品为对照      对于适应症同时包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病〔COPD〕的品种，一般证明了对哮喘治疗的等效性，可类推于COPD，故可同时获得2个适应症      由于抛射剂改变可能改变活性成份的沉积特性，从而不能到达与改变前产品治疗等效如上述研究不能证明制剂间治疗等效则需一项确证性临床试验证明变抛射剂品种本身是平安有效的。

1.2对于采用全新抛射剂的品种      鉴于对新抛射剂平安性尚不明确，其与活性成份的相互作用不明等原因，建议按创新药思路进展临床试验2、国吸入制剂的仿制〔6类〕      一般对于口服且可系统吸收的制剂，可采用生物利用度〔BA〕研究方法，以药代动力学〔PK〕参数为终点指标，进展生物等效性〔BE〕验证以间接证明制剂间的治疗等效此时一般仅需对药物的血药/尿药浓度进展检测      而经吸入给药,药物大局部滞留于口/鼻咽部或大气道,只有少局部能到达作用部位――肺药物可经口咽吞咽至胃肠道吸收入血，另外还可经气道上皮吸收入血对于吸入给药治疗肺部疾病的制剂，其有效性主要取决于药物肺部沉积量而其平安性不但要考虑对药物所到达局部的影响，还要考虑药物吸收入血可能引起的全身平安性问题因此，在该类药物进展人体等效性验证时，一方面需证实肺部沉积量相当从而为药物有效性提供依据，另一方面还需证实全身暴露量相当从而为药物的全身平安性提供依据故仅通过比照两种吸入制剂血中的药物浓度〔仅反映全身暴露量〕来证明制剂间疗效和平安性相当是不全面的，可能需多种人体试验方法进展比照研究，从而保证药品的平安有效      对于仿制的吸入制剂，如体外比照数据无法证明制剂间等效时，可以通过以下两种方式之一的人体试验证明药物与被仿药物在平安有效性方面等效，即能到达治疗上的等效性。

      方法一：通过单次给药后影像学研究或单次给药PK研究〔如活性碳阻断胃肠道吸收方法〕证明制剂间肺部沉积相当；同时通过单次给药PK研究证明制剂间全身暴露量相当      方法二：通过PD方法＋PK或人体治疗学方法证明制剂间治疗等效其具体考虑如下：      ① 对于支气管扩剂〔包括短效2肾上腺素能受体冲动剂SABAs、长效2肾上腺素能受体冲动剂LABAs和抗胆碱能药物〕，可进展单次给药支气管舒试验或支气管激发试验〔PD研究〕评价药物有效性方面等效；同时通过单次给药PK研究证明制剂间全身暴露量相当      ② 对于吸入性糖皮质激素(ICS)，由于难以肺功能检测方法判断制剂间等效，建议进展随机、双盲、阳性药平行对照临床试验，证明试验药非劣效于对照药试验中同时监测激素对HPA轴的影响〔如24小时尿皮质醇〕，证明试验药对HPA轴的影响不大于对照药      ③ 对活性成分的固定剂量复方制剂，应分别证明复方中每种活性成分的治疗等效性对于适应症同时包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病〔COPD〕的产品，一般证明了对哮喘治疗的等效性，可类推于COPD，故可同时获得2个适应症      对照药的选择：如有原研产品进口，则应选择原研产品为对照。

3、仿国外上市品种〔3类〕      由于吸入制剂的特殊性，药学方面很难控制与国外同品种一致〔尤其一些改变了国外产品剂型的品种〕，因此该类品种的临床试验应能证明产品本身的平安有效性对这类品种临床试验具体要求如下3.1对于支气管扩剂：      〔1〕如进展了与原研产品的体外比照研究，说明与原研产品有一定可比性，则进展以下两项研究：①PK研究，说明其全身暴露情况；②随机对照临床试验其中进展随机对照临床试验时，应首先选择局部受试者进展单次给药肺功能检测，以说明药物确切的支气管扩作用及维持时间随机对照临床试验周期应能表达受试者的耐受及长期用药的平安性；试验结果应与国外数据有可比性，在此根底上才能桥接国外同产品的全面临床数据      〔2〕如未与原研产品进展比照，则其临床平安有效性不能借鉴原研品种，应进展系统的临床试验证明自身的平安有效性〔其确证性临床试验周期应符合国际上的相关技术要求〕此临床试验结果仅能支持临床试验中的入选人群，不能延伸至其他适应人群3.2 对于吸入性糖皮质激素      ① 如进展了与原研产品的体外比照研究，说明与原研产品有一定可比性，则进展PK研究及随机对照临床试验随机对照临床试验周期应能表达受试者的耐受及长期用药的平安性；试验结果应与国外数据有可比性，在此根底上才能桥接国外同产品的全面临床数据。

      ② 如未与原研产品进展比照，则其临床平安有效性不能借鉴原研品种应进展系统的临床研究证明自身的平安有效性〔其确证性临床试验周期应符合国际上的相关要求〕此临床试验结果仅能支持临床试验中入选人群，不能延伸至其他适应人群4、改剂型品种〔5类〕      一般需根据体外研究数据判断与原剂型是否可比，进而可采用两种思路进展临床试验其一，如果认为不同剂型间制剂可比，可采用桥接思路进展临床试验进展的临床试验应能说明新剂型品种疗效与原剂型品种相当，而且不产生新的平安性担忧，从而桥接原剂型临床平安有效性数据其二，如果认为不同剂型间制剂不可比，从而无法桥接原剂型临床平安有效性数据，此时需进展系统的临床试验以说明新剂型产品的临床平安有效性      对于以桥接思路进展临床试验的具体建议同国吸入制剂的仿制对于支气管扩剂，如国外均尚未有该剂型品种上市，则还需进展随机对照临床试验考察屡次给药后药物的有效性和平安性对于吸入性糖皮质激素(ICS)，如国外已有该剂型品种上市，可仅进展1个剂量的随机、双盲、阳性药平行对照临床试验；如国外均尚未有该剂型品种上市，则需进展2个剂量的随机、双盲、阳性药平行对照临床试验。

5、进口品种      技术要求同国产品种三、相关说明      本次吸入制剂的临床方面的要求，主要基于EMEA相关指南草案和同类品种的临床研究情况确定鉴于EMEA指南尚属草案，而目前对此类药物的研究了解也有限，本次提出的根本要求框架可能尚不完善因此本技术要求的制订属解决该类问题的探索性工作为确保本技术要求的科学性和可行性，欢送各方面积极反响意见，逐步完善国该类吸入制剂临床试验与评价的技术要求      本技术要求仅确定了根本原则对于PD研究、活性碳阻断等PK 研究，国尚无成熟经历，可能存在相关困难，需与业界进一步研究解决另外，对于吸入制剂来说，由于制剂的特殊性使得注册分类3品种难以桥接国外平安有效性数据，因此要求国注册分类3品种的临床试验应能充分评价药物本身的平安有效性，这与大多数药物来说有所不同故“哮喘〞“COPD〞的临床试验如何科学设计需与业界研究讨论只有上述问题的合理解决，才能真正解决吸入制剂临床试验设计及评价中的关键问题 z.。