药物的立体化学.doc

执业药师考试执业药师考试 《《药学基础知识药学基础知识》》 第 1 页第四专题第四专题 药物的立体化学药物的立体化学一、构象异构一、构象异构乙烷构象执业药师考试执业药师考试 《《药学基础知识药学基础知识》》 第 2 页环己烷构象直键直键————与分子对称轴平行的键，简称与分子对称轴平行的键，简称 a a 键平键平键————与对称轴成与对称轴成 109.5°109.5°夹角的键，简称夹角的键，简称 e e 键环己烷的平键和直键在环己烷中，每个碳原子都有一个在环己烷中，每个碳原子都有一个 a a 键和一个键和一个 e e 键，当环己烷椅式构象相互翻转时，键，当环己烷椅式构象相互翻转时，a a 键和键和 e e 键同时键同时转变执业药师考试执业药师考试 《《药学基础知识药学基础知识》》 第 3 页环己烷衍生物的构象环己烷衍生物的构象1. 连有一个取代基取代在 a 键上受到 3a、5a 上的 H 的拥挤，产生斥力，能量升高。

取代在取代在 e e 键上无空间拥挤现象，无斥力产生，稳定性好键上无空间拥挤现象，无斥力产生，稳定性好十氢萘的构象药物与受体结合时的构象称为A.优势构象B.最低能量构象C.药效构象D.最高能量构象E.反式构象 【正确答案】C二、顺反异构二、顺反异构分子中存在限制旋转的因素，如双键或脂环分子中存在限制旋转的因素，如双键或脂环每个不能自由旋转的碳原子必须连有每个不能自由旋转的碳原子必须连有 2 2 个不同的原子或原子团个不同的原子或原子团执业药师考试执业药师考试 《《药学基础知识药学基础知识》》 第 4 页产生顺反异构的条件顺反异构的命名2 2 个相同原子或原子团处于个相同原子或原子团处于 ππ 键或脂环平面同侧的异构体称为顺式，处于异侧的称为反式键或脂环平面同侧的异构体称为顺式，处于异侧的称为反式喷他佐辛，属苯吗喃类三环化合物，是第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药执业药师考试执业药师考试 《《药学基础知识药学基础知识》》 第 5 页三、对映异构三、对映异构两个分子成镜面对称，但又不能完全重叠，我们把这两个分子称为一对对映体，它们成对映异构（或两个分子成镜面对称，但又不能完全重叠，我们把这两个分子称为一对对映体，它们成对映异构（或旋光异构）。

旋光异构）判断一个分子是否有手性要看它是否有对称面和对称中心如果能找到对称面或对称中心，那么没有判断一个分子是否有手性要看它是否有对称面和对称中心如果能找到对称面或对称中心，那么没有手性，没有旋光性，它无对映异构体手性，没有旋光性，它无对映异构体有机化合物分子具有手性最普遍的因素有手性碳最普遍的因素有手性碳 C*C*手性碳原子是指连接 4 个不同的原子或原子团的碳原 执业药师考试执业药师考试 《《药学基础知识药学基础知识》》 第 6 页手性药物的立体化学结构、构型和生物活性特点手性药物的立体化学结构、构型和生物活性特点一、手性药物的基本知识一、手性药物的基本知识：（非考点）1、含手性中心的药物，称手性药物最常见是含手性中心的药物，称手性药物最常见是 C C 原子，还有原子，还有 N N 或或 S S，具有对映异构体（光学异构体），具有对映异构体（光学异构体）2、一个手性中心有两个异构体，（N 个有 2N）3、手性中心的构型常用 R 和 S 表示（糖和氨基酸习惯用 L 和 D 表示）4、具有对映异构体，具旋光性可使偏振光向左旋转的为左旋体（－），向右旋转的为右旋体具有对映异构体，具旋光性。

可使偏振光向左旋转的为左旋体（－），向右旋转的为右旋体（＋）（＋） 5、消旋体（±）：一对对映体等量的混合物称外消旋体 分子中本身存在对称面的称内消旋体 6、手性药物的异构体在活性、毒性和代谢方面有时有一定差异 二、考纲的要求二、考纲的要求：1、哪些药物具手性原子，属于手性药物，具有对映异构体2、手性药物的立体化学结构、构型和生物活性特点3、手性药物的不同异构体在活性、代谢和毒性方面有什么差异某些手性药物在代谢上可能有立体选择性 很多药物均有手性碳，但不需要都掌握，下面总结的是考纲明确提到手性药物及其在活性、毒性、代很多药物均有手性碳，但不需要都掌握，下面总结的是考纲明确提到手性药物及其在活性、毒性、代谢等方面有特点的谢等方面有特点的三、手性药物不同异构体在活性差异分五种情况三、手性药物不同异构体在活性差异分五种情况①对映体之间具有等同的药理活性和强度：一般不会出题②具有相同的药理活性，但强弱不同会出少量题，如氯苯那敏，右旋体活性高于左旋体氯苯那敏，右旋体活性高于左旋体 ③一个有活性，一个没有活性，如萘普生仅（如萘普生仅（S S＋）有活性＋）有活性④具有相反的活性，如：多巴酚丁胺左旋体激动多巴酚丁胺左旋体激动 αα 受体，右旋体拮抗受体，右旋体拮抗 αα 受体受体⑤具有不同类型的药理活性，如：丙氧芬，右旋体镇痛，左旋体 镇咳四、总结含一个手性中心，临床使用外消旋体的药物四、总结含一个手性中心，临床使用外消旋体的药物（考纲明确提到有手性碳的）（省略盐） （注：＋为右旋体，－为左旋体，后同）1 章 阿米卡星（注：本身有多个手性碳，所引入的侧链 2-羟基丁酰胺含 1 个手性碳）；执业药师考试执业药师考试 《《药学基础知识药学基础知识》》 第 7 页7 章 磷酸氯喹（活性相同，d-异构体比 L 体毒性低）；9 章 奥沙西泮（右旋体作用比左强）、佐匹克隆 S-（+） ；11 章 舒必利（S 左旋有活性）、氟西汀（S-体选择性强，R＋体长效）；西酞普兰和艾司西酞普兰（S）；米氮平（S 结合 α 受体强，R 抑制 5HT3受体强）；13 章 美沙酮（左旋体镇痛活性大于右）； 14 章 氯贝胆碱（S 活性高）；15 章 异丙肾上腺素（R－大于 S＋）、沙丁胺醇（R－大于 S＋,后者代谢慢）、多巴酚丁胺（左旋体激动 α 受体，右旋体拮抗 α 受体，故用消旋体可减少不良反应）、氯丙那林、克仑特罗、普萘洛尔（S-构型强）、阿替洛尔；16 章 普罗帕酮（R 和 S 异构体药效和药代动力学存在立体选择性）； 18 章 尼群地平、尼莫地平、氨氯地平（左旋活性大）、盐酸尼卡地平、维拉帕米（右旋体作用强）；21 章 华法林钠（S 强）； 27 章 奥美拉唑（S 原子）（分离出 S 异构体埃索美拉唑，清除率低）；泮妥拉唑（体内可发生右旋体向左旋体的单方向构型转化）；29 章 盐酸昂丹司琼（R 活性大）； 30 章 布洛芬（作用来自 S＋）、酮洛芬；31 章 氯苯那敏（S＋对映体活性强）；旋光异构体的性质旋光异构体的性质旋光异构体的化学性质几乎完全相同。

旋光异构体的化学性质几乎完全相同一对对映异构体除旋光方向相反外，其他物理性质完全相同；非对映异构体物理性质完全不同，外消旋体常有相同的熔点对映异构体之间最重要区别是生物活性不同左旋麻黄碱的升压效能比右旋大四倍左旋麻黄碱的升压效能比右旋大四倍 左旋氯霉素具有杀菌作用，右旋则完全无效维生素左旋氯霉素具有杀菌作用，右旋则完全无效维生素 C C 右旋体疗右旋体疗效显著，左旋体无效效显著，左旋体无效卡托普利，血管紧张素转化酶抑制剂的代表药物下列叙述哪项不正确A.药物分子中有手性中心时，有对映异构体存在B.构象是分子内各原子不同的空间排列状态C.药物分子构象的变化对其活性有重要影响执业药师考试执业药师考试 《《药学基础知识药学基础知识》》 第 8 页D.药物分子中有双键时，有对映异构体存在E.官能团空间距离对药效有重要影响【正确答案】D。