（优质课件）TACE联合索拉非尼的方式与时机.ppt

TACE联合索拉非尼的方式与时机联合索拉非尼的方式与时机1 目前已完成的TACE联合索拉非尼Ⅱ、 Ⅲ期研究SOCRATES II 期研究期研究 2011.6KUDO III 期研究期研究2011.9JOHNS HOPKINS ⅡⅡ期研究期研究 2011.10SPACE II 期研究期研究 2012.2CUTSUN II 期研究期研究 2012.6START II 期研究期研究 2012.9上述研究因联合方式选择的不同，产生了不同的结果上述研究因联合方式选择的不同，产生了不同的结果2 TACE联合索拉非尼方式：三种模式序贯治疗序贯治疗 *：：最后一次TACE完成后再给予索拉非尼治疗间断治疗：间断治疗：第一次TACE前后及后续每次TACE治疗间隔期间给予索拉非尼，在TACE完成后继续给予索拉非尼治疗连续治疗：连续治疗：索拉非尼＋TACE连续治疗，没有间歇期Bruno M. Strebel, Jean-François Dufour. Expert Rev Anticancer Ther. 2008;8(11):1743-9.索拉非尼索拉非尼TACETACETACETACETACETACETACETACETACE索拉非尼TACE* 如在使用索拉非尼后，再行TACE，仍归为序贯疗法间歇期3 联合方式：序贯治疗索拉非尼索拉非尼TACETACETACE日韩一项多中心、双盲、安慰剂对照日韩一项多中心、双盲、安慰剂对照ⅢⅢ期晚期肝癌化疗栓塞后索拉非尼临床研究期晚期肝癌化疗栓塞后索拉非尼临床研究研究终点 索拉非尼安慰剂(>4 周）(<6 周)(3 月)CT中位5.4 周中位9.3 周随机化TACE中位3.6 周开始索拉非尼治疗 (400 mg bid)#Kudo M, et al. Eur J Cancer. 2011;47(14):2117-27. 4 Kaplan-Meier分析：两组患者TTP、OS无差异TTPOS导致研究结果不理想的原因：导致研究结果不理想的原因：TACE后9.3周（中位时间）才开始使用索拉非尼，肿瘤的新生血管和分支可能已经形成，肿瘤细胞可能已经播散Kudo M, et al. Eur J Cancer.2011;47(14):2117-27. 5 联合方式：序贯治疗失败序贯治疗序贯治疗间断治疗间断治疗连续治疗连续治疗Bruno M. Strebel, Jean-François Dufour. Expert Rev Anticancer Ther. 2008;8(11):1743-9.索拉非尼索拉非尼TACETACETACETACETACETACETACETACETACE6 联合方式：间断治疗•II 期研究üSOCRATESüCUTSUN üSTARTü国内中山医院研究üTACTICS TACETACETACE7 SOCRATES 研究入组标准入组标准：：•无法手术切除HCC（超过Milan标准）•无肝外转移•Child-Pugh≤8•ECOG PS 0-2•既往未接受过治疗终点指标终点指标：：•TTP（主要）•OS•PFS•安全性 14天导入天导入1周期：6周肝脏特异性MRI检查# TACE阿霉素50mg索拉非尼：索拉非尼：TACE阿霉素50mg索拉非尼索拉非尼400 mg BID#6周进行一次肿瘤评估：RECIST和EASL标准OS=总生存期; PFS=无病生存期; TTP=至疾病进展时间Adapted from Erhardt A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL. N = 43试验设计3天1天TACE8 *患者平均接受TACE2.6±2.2个月(范围 0-10) 和平均 8.3±7.4 (范围 0-28) 周期 相应176天/5.9个月 患者通过中心放射科评估 CR=完全缓解 PR=部分缓解; SD=疾病稳定 PD=疾病进展 EASL= 欧洲肝脏研究协会; 标准标准CRPRSDPD仅基线仅基线RECIST02(4.7%)32(74.4%)2(4.7%)7(16.2%)EASL3(7.0%)18(41.9%)11(25.6%)4(9.3%)7(16.2%)Adapted from Erhardt A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL. 客观有效率高客观有效率高RECIST：：4.7%EASL：：48.9%9 联合治疗TTP 18.9个月、OS 20.1个月TTP: 18.9 个月个月(568 天天)*根据RECIST标准; 3名患者的数据还在研究中.*截至2011年4月，43名患者中有15名依然存活.Adapted from Erhardt A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL. 10 联合治疗不良反应可耐受不良反应不良反应例数例数1级级2级级3级级4级级肝性脑病肝性脑病71231腹水腹水40400肾功能不全肾功能不全30021肝脓肿肝脓肿20011腹泻腹泻20110肝衰竭肝衰竭20002肺炎肺炎20110双分支阻滞双分支阻滞/ /房颤房颤20011腹泻腹泻2513831手足综合征手足综合征208930厌食厌食149500衰弱衰弱1210200体重减轻体重减轻96300ALT 升高升高72230肝性脑病肝性脑病71231血小板减少血小板减少62220腹水腹水61410恶心恶心64200嘶哑嘶哑65100Adapted from Erhardt A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL. • 研究证实研究证实TACE联合索拉非尼联合索拉非尼:ü 良好的控制肿瘤ü 得到令人鼓舞的TTP、OS结果ü 不良反应可耐受11 CUTSUN 研究入组标准入组标准：：•Child-PughA/B•ECOG PS 0/1• BCLC B/C •无门静脉或下腔静脉侵犯• 无肝外转移• 肿瘤直径＞15cm主要终点主要终点：：• 安全性• TTP次要终点：次要终点：• 总体肿瘤缓解率• PFSN=50治疗持续24周cTACE*按需给予按需给予索拉非尼：索拉非尼：索拉非尼索拉非尼400 mg BID每8周进行一次肿瘤评估：RECIST1.1标准PFS=无病生存期; TTP=至疾病进展时间* 传统经导管动脉化疗栓塞治疗试验设计Park JW et al. J Hepatol 2012; 56(6):1336-42.TACETACE3天1天3天12 联合治疗中位TTP达 7.1个月TTP（月）率中位中位TTP 达达7.1个月个月（（95% CI, 4.8-7.5））BCLC B期：期：7.3个月（个月（95% CI, 4.8-7.7））BCLC C期：期：5.0个月（个月（95%CI, 1.1-未评估）未评估）Park JW et al. J Hepatol 2012; 56(6):1336-42.BCLC B期BCLC C期率TTP（月）• 研究证实研究证实cTACE 联合索拉非尼：联合索拉非尼：ü 延长TTP，具有显著的抗肿瘤作用ü 未出现不可预期的不良反应以及与药物相关的死亡ü 与安全相关的反应是可控的13 START 研究入组标准入组标准•肝癌患者•无法切除HCC•ECOG PS 0,1•Child-Pugh score ≤7•多结节或单个结节>3cm•最大肿瘤不超过10cm• 既往未接受TACE治疗终点终点指标指标• 安全性#和耐受性（主要）•TTP• PFS• OS•TACE次数•有效率和疾病 稳定率 •血清AFP变化第第1次次TACE后后第第4-7天天1周期：6周-8周 TACE*阿霉素30-60 mg索拉非尼：索拉非尼：索拉非尼索拉非尼400 mg BIDN = 300TACE阿霉素30-60 mg*选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg) 化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞；#安全性—根据NCI CTCAE version 3.0进行评估。

TTP=至疾病进展时间，PFS=无疾病进展时间，OS=总生存期TACETACE4-7天4-7天4-7天2012年8月4日越南胡志明市亚太拜耳靶向治疗专家研讨会（APBESTT）14 最终分析结果：TTP、PFS中位中位TTP 达达13.8个月个月中位中位PFS达达12.8个月个月生存百分比生存百分比 时间时间 (天天) 75 150.0 50 (中位中位) 384.0 25 705.0生存百分比生存百分比 时间时间 (天天) 75 170.0 50 (中位中位) 415.0 25 715.0生存患者95% CI下限95% CI上限95% CI上限生存患者95% CI下限结论：结论：TACE 联合索拉非尼安全、耐受联合索拉非尼安全、耐受2012年8月4日越南胡志明市亚太拜耳靶向治疗专家研讨会（APBESTT）15 国内研究-中山医院纳入标准纳入标准• BCLC B-C期期HCC• ECOG PS 0-1• Child-Pugh A-B试验设计试验设计TACE+索拉非尼索拉非尼(N=45)TACE(N=45)终点指标终点指标• OSN=90索拉非尼索拉非尼400mg/bid所有患者每6-8周随访一次，每次随访内容都包括详细的病史和体格检查、ECOG体能状态评分、Child-Pugh评估和腹部CT /MRI扫描TACE前前3天中断和天中断和TACE后至少后至少3天天中断索拉非尼治疗中断索拉非尼治疗Qu XD, Wang JH, et al. BMC Cancer.2012;12:263.3天至少3天TACE索拉非尼：索拉非尼：16 联合治疗显著延长中位OS联合组中位联合组中位OS 27个月个月, 单用组中位单用组中位OS 17个月个月Qu XD, Wang JH, et al. BMC Cancer.2012;12:263.17 正在进行II 期研究：TACTICS 入组标准入组标准•无法切除HCC• 适用TACE• 之前做过0-1次TACE• ECOG PS 0-1• Child-Pugh ATACE+索拉非尼*当肿瘤数目增加时，TACE治疗将重复进行N = 228单独TACE当肿瘤数目增加时，TACE治疗将重复进行• 由日本肝癌临床研究机构 KUDO M 教授发起的一项随机对照Ⅱ期研究 • 评估TACE联合索拉非尼vs.TACE 安全性和疗效• 试验时间：2010年10月-2016年http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01217034?term=TTUP+HCC&rank=1主要终点主要终点：：• TTUP次要终点：次要终点：• TTP• OS• ORR• 肿瘤标记物• 安全性2天3天TACE索拉非尼索拉非尼400 mg QDTTUP:无法治疗的肿瘤进展时间；ORR客观有效率18 联合方式：连续治疗•Ⅱ期研究üJOHNS HOPKINS üSPACETACETACETACE19 JOHNS HOPKINS 研究首次首次TACE前前1周开始周开始索拉非尼索拉非尼400 mg BIDDEB-TACE100mg阿霉素索拉非尼连续给药索拉非尼连续给药**DEB-TACE100mg阿霉素终点指标：终点指标：•安全性（主要）安全性（主要）•客观缓解率客观缓解率•疾病控制率疾病控制率 1周期：6周每6个月内最多4次治疗N = 35# BCLC C期患者高：64%, Child–Pugh为A级者占89%;*白细胞计数 ＞3,000/μL; 绝对中性粒细胞数> 1,500/ μL; 血小板> 50,000 /μL; 肌酐＜2.0 mg/dL; 左室射血分数≥45%； AST 和ALT < 8倍正常上限值;总胆红素≤3mg/dL; 白蛋白＞2.0 mg /dL**最初11例患者有索拉非尼剂量中断 (DEB-TACE治疗前后3天)入组标准#• 无法切除的 HCC（超过米 兰标准）• >18岁• ECOG PS 0-1• Child-Pugh A- B7•足够的终末器官 功能Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. 2011;29(30):3960-7.试验设计3天3天TACETACETACE20 联合治疗疗效好依据RECIST/EASL 标准的肿瘤缓解情况 (56 个病变)*RECIST标准标准EASL标准标准例数%例数%完全缓解- -2 (56)4部分缓解5 (56)930 (56)54疾病稳定48 (56)8624 (56)43疾病进展3 ( 56)5- - 客观有效率 (ORR)958疾病控制率疾病控制率 (DCR)92100疾病控制率高达疾病控制率高达92%（（RECIST））/100%（（EASL））Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. 2011;29(30):3960-7.21 不良反应（ % ）不良反应（ % ）疲劳 厌食总胆红素↑白蛋白↓ALT↑AST↑皮疹发热便秘右上腹疼痛淋巴细胞减少激活蛋白↑脱发其他疼痛盗汗声音嘶哑 腹泻失眠磷↓恶心国际标准化比率↑贫血1-2级3-4级 联合治疗耐受性和安全性好不良反应（ % ）疲劳 激活蛋白↑非特异性腹部疼痛HFSR白蛋白↓淋巴细胞减少AST↑总胆红素↑厌食ALT↑国际标准化比率↑脱发便秘1-2级3-4级 ￿￿￿￿￿第1周期 (索拉非尼联合DEB-TACE;发生率≥25%的不良反应) 累积不良反应 (与2-6周期相关的、发生率≥25%的不良反应)•同步治疗最常见不良反应：疲劳、皮肤不良反应。

同步治疗最常见不良反应：疲劳、皮肤不良反应•最常见为最常见为1/2级不良反应级不良反应(83 %) vs 3/4级级 (17%)•≥ 2周期后周期后3/4级不良反应发生率与级不良反应发生率与1周期后相似周期后相似(16% vs 17%)•通过索拉非尼剂量调整可控制不良反应通过索拉非尼剂量调整可控制不良反应Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. 2011;29(30):3960-7.22 SPACE 研究索拉非尼索拉非尼400mg bid安慰剂安慰剂入组标准入组标准•不可切除、多处结节不可切除、多处结节HCC•Child-Pugh A，无腹水，无腹水或肝性脑病或肝性脑病•ECOG PS = 0排除标准排除标准•血管侵犯、肝外转移血管侵犯、肝外转移（（VI/EHS））•计划行肝移植计划行肝移植•靶病灶曾经接受过局部治靶病灶曾经接受过局部治疗疗•既往既往TACE或全身治疗或全身治疗随随机机主要终点主要终点•至疾病进展时间至疾病进展时间 (中心影像学评估中心影像学评估) 次要终点次要终点 •总生存期总生存期•至至VI/EHS的时间的时间•至无法治疗进展时间至无法治疗进展时间•安全性安全性135791113151719TACE(DEB)(可选的可选的)影像影像周期数(=4周)n=307n=154n=1532012 Gastrointestinal Cancers Symposium• 随机、双盲、安慰剂对照的II期研究•根据方案，组间比较采用单侧log-rank 检验，α设定为 0.15（85%的把握度）• 在开始使用索拉非尼或安慰剂后的3 – 7天进行第一次DEBDOX TACE治疗• 然后分别在周期3、7和13的第1天（ ±4天）进行DEBDOX TACE治疗，之后每6个周期进行一次• 如果研究者认为有必要，患者可以在周期7和周期13之间、周期13和周期19之间接受额外的DEBDOX TACE治疗TACETACETACE23 研究证实：TACE联合索拉非尼疗效显著OSTTP（月）（月）亚洲人群死亡风险降低32.3%整体人群疾病进展风险降20.3%亚洲人群疾病进展风险降低28%• 整体人群疾病进展风险*降低20.3%• 亚洲人群疾病进展风险*降低28%• 亚洲人群死亡风险*降低32.3%* 疾病进展风险=(1-HR) × 100%2012 Gastrointestinal Cancers Symposium24 TACETACETACE间断治疗TACETACETACE连续治疗我们从这3种不同联合方式中学到了什么？索拉非尼索拉非尼TACETACETACE序贯治疗25 间断治疗与连续治疗：安全性良好研究名称研究名称START研究研究CUTSUN 研究研究JOHNS HOPKINS 研究研究治疗模式治疗模式间断治疗间断治疗连续治疗连续治疗皮肤及皮下组织疾病皮肤及皮下组织疾病所有分级：84.4%3级：18.8%手足皮肤反应所有分级：74%3/4级：42%手足皮肤反应所有分级：32-48%3/4级：9-21%疲劳疲劳所有分级：11.5%3级：0.5%所有分级：10%3/4级：4%所有分级：52-94%3/4级：6-36%腹泻腹泻所有分级：31.3%3级：2.1%所有分级：48%3/4级：6%所有分级：9-21%3/4级：10-21%高血压高血压所有分级：18.8%3级：1%—所有分级：1-12%3/4级：1-4%26 TACETACETACE间断治疗基于已有的II期研究结果：现在正在进行的III期研究……TACETACETACE连续治疗27 http://clinicaltrials.gov/show/NCT01004978研究发起者：：东部肿瘤协作组 (ECOG)合作者：：美国国家癌症研究所 (NCI)入组标准入组标准• 无法手术切除 HCC• ≥ 18岁• ECOG 0-1 • Child-Pugh A/B7• 血小板≥50,000/μL• AST 和ALT < 5倍 ULN随机随机1：：1N=400索拉非尼 400mg bid + TACE安慰剂 +TACE主要终点：主要终点：• PFS次要终点：次要终点：• OS• 不良反应TACE1-2天7-14天ECOG 1208: TACE联合索拉非尼III期试验试验设计28 TACE‐2 : TACE联合索拉非尼III期试验试验设计入组标准入组标准• 无法手术切除HCC• CT或MRI结果显示 至少1个单维病灶• Child-Pugh A• ECOG PS ≤1随机随机1：：1N=412DEB-TACE + 索拉非尼400 mg b.i.dDEB-TACE +安慰剂主要终点：主要终点：无恶化生存期研究发起者：： University College, London主要研究者：主要研究者： Tim Meyer, MD, BSc, MRCP, PhD Royal Free HospitalClinicalTrials.gov identifier: NCT01324076TACETACETACE29 DEB-TACE与cTACE比较•近来国外研究证实DEB-TACE治疗HCC，安全有效•JOHNS HOPKINS 研究 显示：DEB-TACE联用索拉非尼安全有效•DEB-TACE相比于cTACE：ü 药物输送性能更好ü 降低全身药物暴露ü 减少不良反应国内存在的问题：国内存在的问题：1. 与碘化油相比，微球是否优效、等效、劣效，国内还未做相关方面研究 以及出现有关的RCT研究报道2. 我国肝癌发病基础与日本、西方不同，在治疗后的抗血管生成、抗病 毒治疗以及微环境的变化还有待研究证实Lammer J, et al. Cardiovasc Intervent Radiol.2010 Feb;33(1):41-52.30 TACE联合索拉非尼序贯治疗序贯治疗间断治疗间断治疗连续治疗连续治疗Bruno M. Strebel, Jean-François Dufour. Expert Rev Anticancer Ther. 2008;8(11):1743-9.索拉非尼索拉非尼TACETACETACETACETACETACETACETACETACE 失败失败可应用可应用 可应用可应用 31  SPACE: Eligible pts undergoing TACE with doxorubicin-eluting beads (loaded with 150 mg doxorubicin) are randomized 1:1 to SOR 400 mg bid or matching PL orally on a continuous basis. 第第1次次TACE第3次TACE第2次TACE开始索拉非尼 400mg bid治疗STARTJOHNS HOPKINS SOCRATESECOG 1208SPACE目前国外多数研究采用第一次TACE联合索拉非尼CUTSON1.Erhardt A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011;Chicago, IL. 2.http://clinicaltrials.gov/show/NCT01004978. 3.http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01217034?term=TTUP+HCC&rank=14.Pawlik TM, et al. J Clin Oncol.2011;29(30):3960-7. 5. 2012 Gastrointestinal Cancers Symposium. 6.Park JW ,et al. J Hepatol.2012;4.7.START Final Statistical Analysis Report.. TACTICS 32 TACE联合索拉非尼治疗肝癌病例汇总分析中国4家中心TACE后1天内（含TACE前及1天）TACE后7天内（含7天）TACE后7天后疾病控制率（%）10090.4820N=28N=27N=15首次服用索拉非尼时间PRPRCRSDSDTACE联用索拉非尼越早，获益越佳 33 总结•TACE联合索拉非尼安全耐受且有效ü多项研究证实，间断或连续治疗方式均安全有效多项研究证实，间断或连续治疗方式均安全有效üDEB-TACE与索拉非尼连续或间断治疗，尚需进一步研究支持ü更多TACE联合索拉非尼III期研究正在进行•TACE联合索拉非尼国内外研究证实：ü越早联合，获益越佳： 第第1次次TACE联合索拉非尼联合索拉非尼34  谢 谢 ！35 。