(美卡素)心血管保护的最新临床证据.ppt

高血压与高危患者的心血管保护ONTARGET, TRANSCEND 及 PRoFESS 心血管保护的最新临床证据内 容–ONTARGET• 替米沙坦与雷米普利疗效是否相当 ?• 联合用药是否优于雷米普利单一用药?–TRANSCEND• 不能耐受ACEI的患者服用替米沙坦优于安慰剂?–PRoFESS• 卒中早期的患者服用替米沙坦是否能预防再卒中?背背 景景• HOPE研究结论性地证实：ACEI雷米普利能够显著地降低无左心室功能异常及心力衰竭的高危心血管病患 者的心血管相关死亡，降低心肌梗塞、脑卒中、房颤 等一系列其他临床事件发生的风险 • 15%到25%的患者对ACEI耐受性不良 • ARB阻断所有血管紧张素受体并且耐受性好• 从理论上推测，ACEI与ARB联用具有更强的阻断 RAS的效力，应可使患者获得更大的临床益处 • 然而对这些问题的答案尚不清楚 ONTARGET试验计划The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:52–61研究设计*†*计划例数实际=25,620† 计划例数实际=5,926筛查随机化（n=23,400）*随机化（n=6,000）†第6周随访第6周随访每6月随访一次，共5.5年每6月随访一次，共5.5年雷米普利 10 mg／日 + 安慰剂安慰剂替米沙坦 80 mg／日 + 安慰剂替米沙坦 80 mg／日替米沙坦 80 mg／日 + 雷米普利 10 mg／日ONTARGET研究的终点n一级终点：心血管死亡、心肌梗死、卒中及因心力衰竭住院与HOPE研究基本一致n二级终点：再次血运重建术、因心绞痛住院、新发或恶化心绞痛、新诊断糖尿病、心力衰竭、新发 房颤、肾功能受损及透析 ONTARGET研究结束时非劣性比较的可能结果替米沙坦更好 雷米普利更好(1)- 95%CI点估计证实T“非劣于”R(2)-95% CI点估计不能证实R“非劣于”R (3)- 95%CI点估计证实T“劣于”RRR：相对危险比; 95%CI=95%可信度区间非劣性研究的必要因素非劣性研究的必要因素1.患者人数与参考研究相似；2.与参考研究的用药方案相似；3.参考研究的结果已知有效；4.依从性高；5.统计效能高、足以排除临床上的重要差异ONTARGETONTARGET研究研究 : :入选标准入选标准• 年龄 55岁• 有发生CVD终点的高危性，既往有:–冠心病–外周动脉疾病 –脑卒中、短暂性脑缺血发作–糖尿病–伴靶器官疾病主要排除标准: 心衰、未控制的高血压、肌酐>265 μmol/L, 高钾血症、 肝功能不全等……随机化时病史 (%) ONTARGET TRANSCEND HOPE随机(n)25,6205,9269,541女性26.743.026.7年龄 (yrs)66.466.965.9冠心病74.674.678.2外周动脉疾病13.511.313.9卒中/TIA20.822.06.4高血压68.776.446.6糖尿病37.535.738.3癌症6.34.9-随访时伴随用药随访时伴随用药总体基线 2年终末N256202562025620抗血小板药(%)80.978.677.5β受体阻滞剂 (%)56.955.756.9利尿剂 (%)28.030.332.5钙拮抗剂 (%)33.132.834.1他汀(%)61.666.470.699.8%随访至发生主要终点或至研究结束替米沙坦替米沙坦 vs.vs. 雷米普利雷米普利推测推测: “: “日服替米沙坦日服替米沙坦80mg80mg与日服雷米普利与日服雷米普利 10mg10mg同样有效同样有效 ( (即即 “ “非劣于非劣于”)””)”坐位血压相对于导入期的变化坐位血压相对于导入期的变化基线血压 总 BP替米-雷 米 雷米替米雷米替米收缩压141. 8141. 7-6.0-6.9-0.9舒张压82.182.1-4.6-5.2-0.6永久停服研究用药的原因永久停服研究用药的原因雷米普利 N=8576 (%)替米沙 坦 N=8542 (%)替米沙坦 vs. 雷米普利 RR P 低血压149 (1.7)229 (2.7)1.540.0001晕厥15 (0.2)19 (0.2)1.270.49 咳嗽360 (4.2)93 (1.1)0.26 149糖尿病s 无糖尿病sHOPE 评分 4.034年龄= 75男性 女性他汀 无他汀患者人数59265418 5051955 1996 19692118 38051978 1934 20142375 2576 9753379 25473272 2654发生率(%) 安慰剂组17.017.2 14.116.2 15.8 18.819.9 15.39.3 16.1 25.413.5 16.9 25.718.9 14.416.2 17.9交互作用P值0.61020.79560.31090.46150.89450.08420.2867TRANSCENDTranscend次要终点和HOPE主要终点：一致性药物安慰剂药物 vs. 安慰剂N (%)N (%)HR (95% CI)P 值 TRANSCEND *CV 死亡, 心梗, 卒中384 (13.0%)440 (14.80%)0.87 (0.76 - 1.00)0.0475HOPE**CV 死亡, 心梗, 卒中 651 (14.0%)826 (17.8%)0.78 (0.70 – 0.86) 30) Obesity (BMI > 30) – – Smoker at time of qualifying strokeSmoker at time of qualifying stroke– – End-organ damage (retinopathy, left-ventricular hypertrophy, or End-organ damage (retinopathy, left-ventricular hypertrophy, or microalbuminuriamicroalbuminuria) )• • Neurologically and clinically stableNeurologically and clinically stableCerebrovascularCerebrovascular Dis. 2007; 23/ESC 2008 Dis. 2007; 23/ESC 2008Copyleft Clinical Trial Results. You Must Redistribute SlidesExclusion Haemorrhagic stroke 氯吡格雷 + 安慰剂(5,000 pts)双嘧达莫 + 阿司匹林 + 安慰剂(5,000 pts)安慰剂氯吡格雷+ ARB(5,000 pts)双嘧达莫 + 阿司匹林 + ARB(5,000 pts)ARB（替米沙坦 ） (80 mg)氯吡格雷l* (75 mg)双嘧达莫 + 阿司匹林 (400 mg/50 mg)* 初始治疗比较：阿司匹林+氯吡格雷试验设计2x2 析因，共纳入 20,333 卒中患者Diener HC, et al. Cerebrovascular Dis. 2007; 23: 368–380.®695家单位，随访期限4年卒中二级预防有效性试验(PRoFESS) • 主要终点：卒中的复发时间• 次要终点包括:(1)血管事件(卒中、心肌梗死、血管性死亡);(2)血管事件或充血性心衰;(3)新发糖尿病®ARB减少卒中再发，与安慰剂无差异Diener HC, Sacco R, Yusuf S. Cerebrovascular Dis. 2007; 23: 368–380.卒中再发率（%）随访时间（年）安慰剂组ARB组HR=0.93(0.85-1.01),p=0.079卒中二级预防有效性试验(PRoFESS)• 次要终点中的总血管事件两组也无显著性差 异, HR=0.94(0.87-1.01),p=0.127• 病程超过6个月的亚组中,显示替米沙坦明显 优于安慰剂, HR=0.88(0.78-0.99),p=0.042。

• 新发糖尿病两组也无显著性差异, HR=0.82(0.65-1.04),p=0.101 ®PRoFESS 三项分析均呈中性结果 研究者如何解释?l卒中后早期应用替米沙坦的益处有限 ，其获益可能随时间推移而显现l替米沙坦组患者在卒中后仅使血压降低5.4/4 mm Hg(Progress为9/4mmHg)，而且治疗时间相对较短(仅2.5年, Progress为3.1年），因此该分析可能在治疗强度及时间上都有所欠缺替米沙坦 荟萃分析(CV 死亡, 心梗, 卒中, CHF住院)0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2OR (95% CI)替米沙坦更好安慰剂更好PROFESSTRANSCENDOVERALLOVERALL ≤6月OVERALL > 6月事件发生数/随机人数替米沙坦1367/10146 (13.5%)466/2954 (15.7%)1833/13100 (14.0%)546/13100 (4.2%)1287/12484 (10.3%)安慰剂1463/10186 (14.4%)505/2972 (17.0%)1968/13158 (14.9%)492/13158 (3.7%)1476/12575 (11.7%)p-值0.0670.2050.0260.0756月替米沙坦1289/10146 (12.7%)385/2954 (13.0%)1674/13100 (12.8%)502/13100 (3.8%)1172/12526 (9.3%)安慰剂1377/10186 (13.5%)441/2972 (14.8%)1818/13158 (13.8%)450/13158 (3.4%)1368/12616 (10.8%)p-值0.0860.0450.0130.074150糖尿病 无糖尿病 HOPE 风险评分 3.788年龄 75男性 女性患者人数1711815627 14865704 6042 53526390 107235709 5664 57457319 7310 248912537 4581雷米普利组主要终点发生率 16.416.7 13.116.2 14.9 18.320.6 14.010.4 15.0 23.813.0 17.2 24.116.7 15.7预期亚组分析预期亚组分析0.71.01.3替米沙坦组相对危险比(95% 可信度区间)替米沙坦更好雷米普利更好主要复合终点他汀 无他汀钙拮抗剂 无钙拮抗剂β 受体阻滞剂 无β受体阻滞剂利尿剂 无利尿剂α阻断剂 无α阻断剂地尔硫卓/维拉帕米 无地尔硫卓/维拉帕米降压药 无降压药患者人数1711810528 65904039 130799707 74114813 12305726 163921651 1546715559 1559雷米普利组 主要终点发生率16.415.3 18.118.8 15.715.8 17.222.9 13.823.4 16.117.4 16.316.4 16.2推测亚组分析推测亚组分析雷米普利雷米普利+ 替米沙坦 随机化服用 ACE-I % (% ARB)服用 both % (%ACE) (%ARB) 1 年92.2 (1.0)85.5 (2.8) (3.5) 2 年89.4 (1.8) 81.5 (4.2) (4.8) 4 年86.6 (2.4) 76.8 (4.7) (5.7) 末次随访84.7 (3.3) 73.6 (6.0) (6.4)研究用药随访依从性研究用药随访依从性2年时全剂量 81.7 75.3 。