李焕德老师pkpd.ppt

Company Logo,内容提要,,,,PK/PD的不足,PK/PD与抗菌药物的优化给药,PK/PD的概念与基本参数,药物体内处置过程,背景资料,2,第一部分 背景资料,一.背景资料,一.背景资料,一.背景资料,一.背景资料,1.只要足够时间和应用足够多都会出现耐药 2.耐药呈进行性:低水平、中水平到高水平 3.耐一种抗菌药物的细菌容易对其它药物耐药 一旦出现耐药，则下降和消失很慢 4.选择性压力是细菌对抗菌药物产生耐药的一 个主要原因,细菌对抗菌药物产生耐药的基本规律,,7,第二部分 药物的体内处置过程,8,用药剂量,体循环中药物浓度,,,作用位点药物浓度,,毒性,疗效,,,,,,转运常数 K12 K21,分布于组织 中的药物,,,,,,,,,,二.药物的体内处置过程,消除Ke),Cl=Ke/C,药效学 (PD),药动学 (PK),吸收Ka,药理效应,代谢,临床反应,排泄,9,二.药物的体内处置过程,药动学：机体对于药物的ADME 关键：是否达到有效浓度和足够时间—感染部位,药动学特点,10,,口服给药的二室模型曲线图,二.药物的体内处置过程,11,二.药物的体内处置过程,12,二.药物的体内处置过程,13,第三部分 PK/PD参数与基本概念,,14,三.PK/PD的概念与基本参数,PK:研究机体对药物的作用 (ADME),PD:研究药物对机体的作用,剂量对药效的影响,药物对临床疾病的效果,PK/PD 将剂量-时间-浓度-效应的关系联系在一起研究,15,,,,,,,,,,,,conc,effect,effect,time,time,conc,Pharmacokinetics Dose→Conc.vs.time,PK/PD Dose→Effect.vs.time,Pharmacodynamics Conc. →Effect,PK/PD的研究示意图,三.PK/PD的概念与基本参数,16,血清浓度与MIC的比值,Jap.J.Antibiotics. 1991;44(10):1168 Chemotherapy. 1979; 27 (S-7): 362,（h）,(h),头孢地尼 MIC80 0.2 g/mL,头孢克洛 MIC80 2 g/mL,6,2一,0,4,1,2,3,4,5,6,7,8,,,,0,10,8,6,2,0,4,1,2,3,4,5,6,7,8,,,,0,给药后时间,(g/mL),,,血清浓度,AUC/ MIC,10,8,,,头孢地尼,,头孢克洛,,,(金葡菌 MSSA),血清浓度,血清浓度/MIC,给药后时间,100mg 头孢地尼,,250mg 头孢克洛,,三.PK/PD的概念与基本参数,三.PK/PD的概念与基本参数,,三.PK/PD的概念与基本参数,2.PD的基本参数,关键：是否达到有效杀菌,不产生耐药,最低抑菌/杀菌浓度(MIC/MBC) 抗生素后效应（PAE） 防耐药变异浓度（MPC）,,◆MPC(mutant prevention concentration) 防突变浓度.接种1010CFU/mL细菌于琼脂平板上,应用倍比稀释法测定,在此数量级的细菌与抗菌药物培育72小时后不出现菌落生长的最低抗菌药物浓度称为暂定的防突变浓度 (MPCpr).再以MPCpr为基准,线性递减(20%)药物浓度,不出现细菌生长的平板所含的药物浓度为MPC,---Antimicro Agents Chemother,1999,43(7):1756-1758,三.PK/PD的概念与基本参数,2.PD的基本参数,,,,,,Mutant Selection Window,,MPC,MIC,Serum or tissue drug concentration,＞ MPC: 疗效佳，无突变 MSW : 疗效可，易突变 ＜ MIC : 无效，亦无突变，,Time post-administration,Selective period,---Antimicro Agents Chemother,1999,43(7):1756-1758,三.PK/PD的概念与基本参数,MPC(mutant prevention concentration),三.PK/PD的概念与基本参数,-----J Antimicrob Chemother, 2006,58(6):1185-1192,MIC＝1.3mg/L MPC＝11mg/L,,,,接种1010CFU/ml细菌在不同药物浓度琼脂平板中的生长情况：随着琼脂平板中药物浓度增加, 平板中恢复生长的菌落数均出现两次明显下降,,三.PK/PD的概念与基本参数,当左氧的浓度维持在MSW時,细菌的MIC值在72小时后出现 升高（耐药菌出现） J Infect Dis 2006; 194:1601–8.,三.PK/PD的概念与基本参数,,,三.PK/PD的概念与基本参数,3、PK/PD结合参数,AUC 0~24/MIC (AUIC) C max/MIC T＞MIC AUC 0~24/MPC C max/MPC Tmsw、TMPC、TMPC/TMSW,25,第四部分 PK/PD参数与抗菌药物 优化给药,,四.PK/PD参数与抗菌药物优化给药,1.抗菌药物按PK/PD特性分类,①时间依赖型且短PAE：β-内酰胺类.大环内酯类.克林霉素.恶唑烷酮类 在 MIC4-5 倍时,杀菌率即处于饱和 杀菌作用依赖于接触时间 TMIC 是与疗效相关的主要参数,给药间期并不需要都超过MIC 碳青霉素类：TMIC:40% 头孢类：TMIC:50%～60%,★优化给药方案： 1.一天剂量均次给予,给药间隔时间相等 2.静滴给药时延长每次静滴时间,,四.PK/PD参数与抗菌药物优化给药,1.抗菌药物按PK/PD特性分类,②时间依赖型且长PAE：万古霉素 在 MIC4-5 倍时,杀菌作用处于饱和 有一定的抗生素后效应 疗效评定指标： AUC0-24/MIC 万古霉素：AUC0-24/MIC≥400与其治疗MRSA所致下呼吸道感染疗效相关,,四.PK/PD参数与抗菌药物优化给药,1.抗菌药物按PK/PD特性分类,③浓度依赖型：氨基糖苷类.氟喹诺酮类轻 有较长的抗生素后效应（PAE) 有首次接触效应 杀菌作用依赖于最大药物接触,药物浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大 AUC0-24/MIC及Cmax/MIC是疗效相关的主要参数 AUC0-24/MIC＞100 Cmax/MIC＞8,★优化给药方案： 一天总量尽可能一次性给予，使之达到最大首次接触效应,四.PK/PD参数与抗菌药物优化给药,阿莫西林不同口服给药方案对肺炎链球菌的TMIC值,500mg q6h的方案，对于MIC≤4的肺炎链球菌均可达到TMIC超过50%,2.时间依赖型抗菌药物的优化给药,四.PK/PD参数与抗菌药物优化给药,与静滴30分钟给药方案相比延长静滴时间（3h）可明显提高给药间隔内血药浓度大于MIC的时间,------Antimicrob Agents Chemother.2005,49(4),1337-1339,美洛培南不同给药方案与TMIC,四.PK/PD参数与抗菌药物优化给药,美洛培南抗铜绿时的不同给药方案与TMIC,---Antimicrob Agents Chemother.2005,49(4),1337-1339,,四.PK/PD参数与抗菌药物优化给药,,-------N Engl J Med. 2010 ;362(19):1804-13,哌拉西林/他唑巴坦不同给药方案下抗铜绿感染的疗效,持续静滴: 3.375 q8h 4h滴注 间歇给药：3.375 q6h 30分钟滴注,在APACHII评分＞17的患者中，持续静滴组的14天死亡率及住院时间均明显低于间歇静滴组,Clin Infect Dis. 2007 ;44(3):357-63.,四.PK/PD参数与抗菌药物优化给药,四.PK/PD参数与抗菌药物优化给药,Clin Infect Dis. 2007 ;44(3):357-63.,哌拉西林/他唑巴坦不同给药方案下抗铜绿感染的疗效,3.375g q8h 静滴4小时方案可获得理想的TMIC,3.浓度依赖型抗菌药物的优化给药,四.PK/PD参数与抗菌药物优化给药,JAMA. 1998;279:125-129,左氧Cmax/MIC≥12.2组的临床治疗率和细菌清除率均明显高于Cmax/MIC＜12.2组; AUC0-24与Cmax/MIC具有显著的相关性（r=0.942),左氧氟沙星的给药方案： 一天总剂量单次给予,尽可能提高峰浓度,四.PK/PD参数与抗菌药物优化给药,3.浓度依赖型抗菌药物的优化给药：,之后的一系列研究结果表明,在一天给药1次的方案下,AUC0-24/MIC的大小与左氧氟沙星的临床疗效密切相关 肺炎链球菌： AUC0-24/MIC应达到25～30 革兰阴性杆菌：AUC0-24/MIC应达100 ～ 125,当 AUC0-24/MIC 达250以上时,可达到快速的细菌清除 作用,四.PK/PD参数与抗菌药物优化给药,----J Infect Chemother ,2009:15:293–300,口服左氧氟沙星500mg qd 肾功能正常的患者（内生肌酐清除率100ml/min）的Cmax约为5.28ug/mL,AUC约为56.05,四.PK/PD参数与抗菌药物优化给药,----J Infect Chemother ,2009:15:293–300,对于青霉素敏感的肺炎链球菌及流感嗜血杆感染的肺炎,口服左氧氟沙星500mg qd 肾功能正常的患者可完全达到左氧理想的PKPD指标.并同时达到临床疗效及药物安全性两方面的要求,----J Infect Chemother ,2009:15:301-311,美国ATS医院获得性肺炎的治疗指南中指出对于铜绿感染,左氧的给药方案为：750mg qd,四.PK/PD参数与抗菌药物优化给药,抗菌药物治疗失败的原因：,药物在体内浓度 无法达到杀死或 抑制大部分细菌 的浓度,药物虽然杀死或 抑制了大部分细 菌,但是有少部 筛选出的耐药菌 得到富集生长,,基于MIC的PK/PD: AUC/MIC 、TMIC CmaxMIC,,基于MPC的PK/PD： AUC/MPC、Tmsw、 C max/MPC、TMPC/TMSW,四.PK/PD参数与抗菌药物优化给药,4、基于MPC的优化给药,抗菌药物体内治疗失败的原因：,J Antimicrob Chemother .2008,62(3);434,氟喹诺酮类： 基于MPC的PK/PD 参数能有效地预测 细菌对药物发生耐 药的概率,以之为 基础的给药方案在 提高疗效.降低耐 药方面更具优势,四.PK/PD参数与临床疗效的关系,Antimicrob Agents Chemother. 2011 ;55(5):2409-12,当AUC24/MPC达到一定值时,给药72小时,总菌落计数与 耐药突变株均明显下降,,左氧氟沙星AUC24/MPC与金葡菌耐药突变株,四.PK/PD参数与临床疗效的关系,左氧基于MPC的PK/PD参数与金葡菌耐药突变株,,,,AUC24/MPC25及Cmax/MPC2.2时细菌不会产生耐药突变 基于MPC的PK/PD参数能更好地预测耐药突变株的出现,Antimicrob Agents Chemother. 2011 ;55(5):2409-12,四.PK/PD参数与抗菌药物优化给药,Antimicrob Agents Chemother .2009,53(11);4740,TMPC/TMSW是预测 marbofloxoacin对肺炎 克雷伯氏菌耐药的一个 最佳指标(≥0.54),四.PK/PD参数与抗菌药物优化给药,基于MPC的优化,,减少药物浓度落在MSW内的时间：首次给药时使 药物快速达到峰浓度且通过MSW,并使其余的治 疗时间保持在MPC浓度之上 2. 减小或关闭MSW：如果药。