肿瘤化疗辅助用药的规范化.ppt

肿瘤化疗辅助用药的规范化应用肿瘤化疗辅助用药的规范化应用抗癌化疗药物的不良反应抗癌化疗药物的不良反应•胃肠道反应•骨髓抑制•心、肺毒性•肝、肾功能损害•神经毒性•泌尿生殖系统毒性•皮肤粘膜损害•局部刺激、静脉炎•过敏及其它的不良反应化疗不良反应的结果化疗不良反应的结果•长期或暂时影响病人的生活质量•限制化疗的剂量和疗程•影响疗效•严重者可危及生命化疗辅助用药的研制开发化疗辅助用药的研制开发•预防和治疗化疗的不良反应•对化疗药的抗肿瘤作用不产生任何影响•安全，不增加病人的损害•使用方便•价格低廉•目前大多数化疗辅助用药的作用范围都相对较小，仅作用于不良反应的某一特定方面5-HT3 受体拮抗剂受体拮抗剂 癌症患者对治疗不良反应严重癌症患者对治疗不良反应严重性顺序性顺序(评分评分)不良反应 顺序(评分) 不良反应 顺序(评分)呕吐 1(168) 持续疲劳 8(47)恶心 2(156) 失眠 9(40)脱发 3(108) 影响家庭/伴侣 10(39)顾虑将化疗 4 (96) 影响工作/家务 11(34)在门诊化疗 5 (54) 焦虑/紧张 12(29)需接受注射 6 (53) 扰郁 13(26)呼吸短促 7(49) 体重下降 13(26)引自Coates, et al:Eur Cancer 1983,19:203-208抗癌细胞毒药物致吐的强度抗癌细胞毒药物致吐的强度轻度 VCR BUS CLB CTX(P.O) TSPA(<10%)轻-中度 MTX<100mg 5-FU1000mg Ara-C20~2250mg VLB VM-26 L-ASP CCY MMC中-高度 DDP<75mg/m2 DTIC/=75mgt MTX>250mg PCZ高度 DDP>/=75mg/m2 DTIC>500mg CTX>1000mg(>90%) Ara-C>1000mg BCNU>/=200mg HN2 CCNU>/=60mg常用抗癌药致吐的持续时间常用抗癌药致吐的持续时间 药物 持续时间 DDP 1~72h DTIC 1~12h HN2 0.5~36h ADM 2~48h DNR 2~48h CTX 8~24h PCZ 8~24h MMC 1~72h ACD 12~24h 亚硝脲类 2~24h化疗致恶心呕吐的主要因素化疗致恶心呕吐的主要因素•抗癌药的致吐性及剂量•性别，女性多见•嗜酒，酗酒者轻•以往化疗史，首程化疗者易控制•精神因素，焦虑扰郁者多见迟发性呕吐迟发性呕吐 化疗后24小时以后发生，往往持续2~4天，高峰期大约在48~72小时，可能有20~93%出现。

最常出现迟发性呕吐的药物：DDP最明显，含有IFO、CTX的方案亦常见到预期性呕吐预期性呕吐•以往经历过多个疗程的化疗，尤其有过严重呕吐及•多由条件反射引起•条件刺激：光线、味道、声音、护士的衣着颜色•可能有长期存在的现象(2年后仍可有50%病人持续)•发生率70~80%止吐药物的主要类型止吐药物的主要类型•苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺(胃复安、Metoclopramide)•丁酰苯类：氟哌啶(Droperidol)•丁酰苯替代物：吗丁啉(Domperidol)•吩噻嗪类：氯丙嗪(Chlorpromazine)•皮质固醇类：地塞米松(Dexamethasone)、甲基强的松(Methylpredinsolene)•苯骈二氮卓类：氯羟去甲安定(Lorazepam)化疗化疗肠细胞受损伤肠细胞受损伤5－－HT释放释放肝门静脉肝门静脉（（5－－HT3受体）迷走神经受体）迷走神经（（5－－HT3受受体）体） CTZ呕吐中枢呕吐中枢呕吐呕吐外外周周中中枢枢XX5-HT3受体拮抗剂的作用位点5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂 药名 商品名 Ondansetron Zofran Granisetron Kytril Tropisetron Novoban Batanopride Zacopride Azasetron Serotone Ramosetron NaseaOndansetron与与 Metoclopramide对急性呕吐有效率(CR+Major) Ondansetron(%) Metoclopramide(%) P值DDP 73 41 <0.001非DDP 74 54 <0.001放疗 100 70 <0.001Ondansetron 与与Metoclopramide对迟发性呕吐的有效率(%) Ondansetron Metoclopramide P值DDP 53 59 <0.485非DDP 83 66 <0.001放疗 92 79 <0.081Kytril与与Zofran比较比较Kytril Zofran疗效 作用时间长 作用时间短 适用于预防和治疗 适用于预防剂量 线性剂量 非线性剂量 反应关系 反应关系 一次剂量 复杂/多次给药 适于所有患者选择性 高选择性 5-HT拮抗剂 5-TH拮抗剂Kytril(凯特瑞凯特瑞)对中度致吐化疗止吐疗效对中度致吐化疗止吐疗效 完全缓解 无效Kytril(3mg) 80% * 6.2%*Zofran(8mg) 69% * 14.6%*Navoban(5mg) 75% 13.8%*N=130化疗方案：中度致吐方案引自Jantumen et al.Eur J Cancer.1993:29A 12:1669-72Kytril与与Zofran比较比较Kytril 3mg 1/日与Zofran 8mg 3/日疗效相当 完全缓解率 Kytril 39%-46% Zofran 38%-40% N=309 化疗方案：中度致吐方案引自A.Nobel,et al.Eur J Cancer.1994:Vol.30A,No.8:1083-88Ramosetron(Nasea 奈西雅奈西雅)•5-HT3受传高选择性拮抗剂，作用部位在肠道•对受体结合的抑制作用 ( 动物 ) 稍强于Ondansetron和Granisetron•作用迅速持久，T1/2 >5小时•每日1次0.3mg iv，有效率80%，口服蹦解片0.1mg，有效率67%，不用水服•不良反应：头痛、头重、腹泻、身体热感、舌麻、肝酶升高•无锥体外系反应(日本出之内)5-HT-3受体拮抗剂药代动力学受体拮抗剂药代动力学参数参数(健康志愿者健康志愿者)参数 Zofran Kytril NovobanCmax 102-107ng/ml 57-64.3ng/ml 82ng/ml(剂量) (0.15mg/kg iv) (40ug/kg iv) (10mg iv) 24.1-52.4ng/ml 3.6ng/ml (8mg PO) (1mg PO)CL 0.26-0.38L/h/kg 0.44-0.79L/h/kg 0.96L/h/kg(剂量) (0.15mg/kg iv) (40ug/kg iv) (主要代谢物) 0.25-0.40L/h/kg 0.41L/h/kg 0.2L/h/kg (8mg PO) (1mg PO) (较少代谢物)T1/2 3.1-6.2小时 6.2小时 7-9小时 (8mg PO) (1mg PO) (主要代谢物)5-HT3受体拮抗剂的药代动力参受体拮抗剂的药代动力参数数(癌症患者癌症患者)参数 Zofran Kytril Novoban口服生物利用度 56% 无报道 52-66%蛋白结合率 70-76% 65% 59-71%尿中排出原形药物 5% 12% 21-39%老人中CL下降 是 是 否肝功不良CL下降 是 是 是肾功不良CL下降 无报道 否 是5-HT3受体拮抗剂的药代动力学受体拮抗剂的药代动力学参数参数(癌症患者癌症患者)参数 Zofran Kytril NovobanCL 无报道 0.38L/h/kg 无报道(剂量) (40ug/kg iv) 0.52L/h/kg (1mg bid po)T1/2 无报道 9.0小时 无报道(剂量) (40ug/kg iv)Novoban Zofran Kytril比较比较化学结 吲哚环 吲哚并 异吲唑 与5-HT主环构特点 吡喃环 环 结构相同5-HT3受 8.81 8.07 8.42 亲和力强体亲和力分布容积 554 140 234 分布容积大消除半 8-12h 3h 3.9-8h 半衰期长衰期给药次数 1/日 3-4/日 1/日 给药次数少5-HT3受体拮抗剂对急性呕吐和受体拮抗剂对急性呕吐和迟发性呕吐的疗效迟发性呕吐的疗效 急性呕吐 迟发性呕吐有效率(%) 80~90 <505-HT3受体拮抗剂对中受体拮抗剂对中-重度致重度致呕性化疗止吐的疗效呕性化疗止吐的疗效5-HT3受体拮抗剂 完全控制率(%) 中度致呕性 重度致呕性 化疗药 化疗药Zofran 50~89 46~58Kytril 50~76 46~70Novoban 75+/- 47~73Dolasetron 44~83 48~575-HT3受体受体+地塞米松地塞米松•止吐有效率：Zofran 64% Zofran+DXM 91% (p<0.0005)•地塞米松止吐机制不明•干扰胶质细刺中前列腺素中介过程?影响止吐疗效的主要因素影响止吐疗效的主要因素•慢性酒精摄取历史(饮酒历史)•年龄•性别•以往化疗的情况•化疗药物的致吐强度•止吐治疗•止吐治疗使用的疗程数止吐治疗原则止吐治疗原则•对轻、中度致吐药和分段放疗，单药使用已足够•对重度致吐或TBI，需联合使用止吐药物•联合用药时考虑不同作用方式的药物•选择止吐药物时应考虑病人的年龄及对此药物的接受能力•止吐药物应在化、放疗前合适时间预防性使用•5-HT3受体拮抗剂对迟发性呕吐(DV)也有效，DV对病人影响较小，不需专门考虑造血细胞集落刺激因子造血细胞集落刺激因子 (CSFS)CSFS生物学功能及药理作用生物学功能及药理作用•造血系统中细胞成熟、分化的重要调控因子•作用于造血细胞的糖蛋白，与特殊的细胞表面受体结合，刺激细胞增殖、促进其分化•终未细胞功能活化•G-CSF、GM-CSF用于肿瘤化疗中预防和治疗中性粒细胞的减少G-CSF、GM-CSF作用•特异性的作用于粒细胞巨噬细胞的前驱细胞(CFU-GM)促进其增殖分化，增加中性粒细胞的数量•作用于成熟的中性粒细胞，促进其从骨髓向外周释放•增强中性粒细胞的游走、吞噬和杀菌功能•GM-CSF还有增强嗜酸性粒细胞的吞噬能力G-CSF、、GM-CSF临床应用临床应用•预防常规剂量化疗所致的中性粒细胞减少为一级预防，对于初次化疗者不应作为常规给药。

•经历过化疗而致的发热中性粒细胞减少为了不减少化疗药物的剂量及延期化疗 预防性的应用为二级预防•治疗常规剂量化疗所致的中性粒细胞减少，尤其合并发热者可减少严重感染、败血症、休克、多脏器功能衰竭的并发症G-CSF、、GM-CSF的临床应用的临床应用•增加药物剂量和/或缩短化疗间隔时间提高剂量强度•骨髓(外周血细胞)移植，移植后骨髓造血功能的恢复，移植前的动员•髓性恶性肿瘤的辅助治疗，急性髓性白血病的诱导治疗后及MDS但不宜长期使用G-CSF、、GM-CSF不良反应不良反应•骨痛 发生率15~39%，与剂量相关•发热、乏力、头痛、肌肉痛、皮疹、注射局部疼痛•罕见副作用：低血压、恶心、腹泻、水肿、过敏、毛细血管渗漏综合症、呼吸困难G-CSF、GM-CSF的用法推荐剂量：2.5~5g/kg/d 皮下或静脉注射用药时间：化疗结策后24~72小时开始应用，持续用致中性粒细胞最低点过后计数>10 x 109为止 G-CSF、GM-CSF不能与化放疗同时应用CSFS的临床研究•以肿瘤疗效 (RR、ST、TTP、QOL)及毒性和医疗费用为目的•恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、神经母细胞瘤的相关研究。

•GM-CSF调节免疫功能、抗微生物、抗肿瘤、抗炎、 促进创伤愈合的相关研究 氨磷订氨磷订 (Amifostine，，Ethyol)Ethyol作用机制作用机制 AKP活化Ethyol WR1605 脱磷酸化基团 (含游离巯基)•WR1605清除氧自由基、修复损伤的分子，并可与烷化剂、铂类的活性基团结合保护正常组织•肿瘤组织 PH低，AKP含量少活性低•游离巯基在正常组织如骨髓、肾脏、唾液腺、心脏的浓度可达到肿瘤组织的100倍Ethyol的临床应用的临床应用•减轻大剂量、多疗程DDP化疗行所致的肾毒性为本药注册的适应症•减轻血液学毒性尚有待证实•减轻神经毒性和耳毒性，目前的临床资料尚不支持用于预防DDP和紫杉类药物的神经毒性和耳毒性Ethyol的不良反应的不良反应•低血压•恶心、呕吐、头晕、热感、轻度嗜睡、口腔金属味•偶有过敏、低血钙Ethyol用法用法•剂量：910mg/m2 + NS •用法：患者卧床化疗前30分钟静脉滴注 15分钟，每3~5分钟量一次血压， 如出现明显血压下降需暂停输注。

 双双 膦膦 酸酸 盐盐晚期恶性肿瘤骨转移发生率晚期恶性肿瘤骨转移发生率 乳腺癌 65-75% 前列腺癌 65-75% 甲状腺癌 60% 宫颈癌 50% 膀胱癌 42% 肺癌 30-40% 肾癌 20-25%骨转移类型骨转移类型•溶骨性骨转移：破骨细胞的骨吸收，表现为溶骨性病变，除原发的MM外，多为实体瘤的腺癌转移而来•成骨性骨转移：破骨细胞通过破坏骨表面准备位点为成骨细胞提供构建肿瘤的基础•混合性骨转移骨转移疼痛骨转移疼痛•肿瘤相关因子释放破骨细胞活性   溶骨性骨质破坏 •疼痛介质：前列腺素、乳酸、白介素II TNF•肿瘤侵犯骨膜、周围神经、软组织骨转移的并发症骨转移的并发症•顽固性疼痛•功能障碍•病理性骨折•脊髓压迫•高钙血症双膦酸盐药理作用双膦酸盐药理作用 OH OH 双膦酸盐为焦磷酸盐类似物，以 (C) 一个碳原子取代中间的氧原子使O= P- O -P =O 其能抵抗水解，一条侧链的部分 羟基可使钙离子晶体和骨质无机 OH OH 监高度亲和，另一侧链的差别使 不同的双膦酸盐抗骨吸收的能力 焦磷酸盐 不同双膦酸盐的药理作用双膦酸盐的药理作用 双膦酸盐与骨有高度亲合力  优先转运 骨形成或吸收加速部位  沉积 骨表面  破骨细胞摄取 抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏双膦酸盐的药理作用双膦酸盐的药理作用•吸附在骨小梁表面•抑制破骨细胞前体转化为成熟破骨细胞•破骨细胞活性 不同类型的双膦酸盐不同类型的双膦酸盐通用名 专用名 相对强度 目前状况Etidronate Didronel 1 FDA-O (PO)Clodronate Bonefos 10 FDA-HC(氯膦酸钠) (骨膦) 已完成III期临床研究Tiludronate Skelid 10 FDA-OPamidronate Aredia 100 FDA-B&MM(IV(帕米膦酸钠) (阿可达) FDA-HC(IV)Alcdronate Fosamax 1000 FDA-O(PO)(阿伦膦酸钠) (固邦)Ibandronate Bondronat 10000 已完成III期临床研究 (邦助力)Zolcdronate (择泰) 100000 已完成III朝临床研究帕米膦酸钠在乳腺癌骨转移病帕米膦酸钠在乳腺癌骨转移病人随机临床研究人随机临床研究 (n=382)结果结果 帕米膦酸钠帕米膦酸钠 安慰剂安慰剂 P值值 90mg iv 1/月月 x 12出现第一次并发症 中位时间 13.1月 7.0月 0.005发生并发症患者比例 43% 56% 0.008疼痛程度改变 0.046体力状态评分 0.027引自 N Engl J Med,1996,335:1785-1791双膦酸盐在预防乳腺癌骨转移双膦酸盐在预防乳腺癌骨转移随机、双盲、安慰剂临床研究随机、双盲、安慰剂临床研究作者作者 药物药物 病例数病例数 结果结果 P值值Kanis 骨膦骨膦 133 骨骨M病例数少于病例数少于 对照组对照组(15/19 ) 无无差异差异Van Holtcn- 帕米膦酸帕米膦酸 124 第一次影像学出现第一次影像学出现Vcrzantvoort 二钠二钠 骨骨M的时间和转移数目的时间和转移数目，， 二组无明显差异二组无明显差异双膦酸盐类药物临床应用双膦酸盐类药物临床应用•对总生存没有影响，可减少由于骨转移引起的并发症 (病理性骨折、骨折所致脊髓压迫、疼痛、高钙血症)•有骨ECT异常，而无影像学确诊骨破坏，无疼痛者不推荐应用；对仅有骨外其它器官转移者不应使用•辅助治疗研究结果很不一致，不推荐使用•可用于MM治疗•尚不能代替目前癌痛的标准治疗，三阶梯止痛和局部放疗双膦酸盐的研究方向双膦酸盐的研究方向•明确开始治疗和停止治疗的临床指征•用药疗程•明确作为辅助治疗在预防骨转移中的作用•与其它方法综合治疗骨转移的应用帕米膦酸钠临床研究(Hortobbagyl) 382例晚期溶骨性骨转移乳腺癌 帕米膦酸钠 安慰剂 P值首次出现骨M并发症中位时间90mg iv 1/月x12 13.1m 7.0m 0.005 90mg iv 1月x24 13.9m 7.0m <0.001骨M并发症比例 43% 56% 0.008疼痛程度改善 0.046体力状况评分改善 0.027口服氯磷酸钠临床研究口服氯磷酸钠临床研究(Patterson) 氯磷酸钠 安慰剂 P值 (1600mg po)高钙血症 28 52 <0.01椎体骨折 84 124 <0.025椎体变形 168 252 <0.001各种晚期肿瘤骨转移病人随机双盲安慰剂对照双膦酸盐的不良反应双膦酸盐的不良反应•体温升高，流感样症状•一过性疼痛，一过性肌病、关节病•胃肠道反应•肾功损害•注射局部疼痛 美美 斯斯 钠钠 ( Mesna )Mesna药理作用药理作用尿路保护剂预防IFO、CTX的出血性膀胱炎 血浆中氧化 Mesna Dimesna•Mesna、Dimesna具有很强的亲水性，尿路中浓度高 游离 Mesna 磺酸基团 结合 结合丙烯醛 4-羟基-Oxazaphophorine代谢物•磷酸异恶唑代谢物的解毒剂Mesna临床应用临床应用•不影响IFO、CTX的疗效•与IFO联合应用：分别在IFO用药的0,4,8小时静脉推注IFO剂量的20%。

若IFO持续输注，IFO前静推20%，余40%持续输注到IFO结束12~24小时间•与HD-CTX (1.0~3.0g/m2)联合应用：Mesna总剂量为CTX的40%，分别在CTX前、后3,6,9小时静脉推注•既往有CTX出血性膀胱炎史或盆腔接受过放疗患者 白白 介介 素素-11 (rhIL-11)血小扳生长因子血小扳生长因子•促血小扳生长素(TPO)•干细胞因子(c-kit片段)•白细胞介素1,3,6,11•GM-CSFIL-11生物学特性生物学特性•由原始骨髓基质细胞系产生•刺激原始造血干细胞生长•促进巨噬细胞前体细胞的分化成熟•缓解骨髓抑制血小板减少，促进血小板计数恢复•1997年美国FDA批准上市，商品名：NemegarhIL-11临床研究临床研究 93例第1周期化疗需输注Pt者随机分3组 rhIL-11 50g/kg、25 g/kg、安慰剂 50 g/kg组需再次输注血小板为9/17，安慰剂组高达27/28 (p<0.05)rhIL-11临床研究临床研究(77例乳腺癌) rhIL-11 安慰剂 P值Pt输注 13/40(32.5%) 22/37(59%) 0.03一线化疗 27% 41%再次化疗 36% 87.5%Pt恢复至>5万/mm2MT 9.3天 13.0天 0.01化疗方案：CTX 3200mg/m2 ，ADM75mg/m2 全部用G-CSF支持rhIL-11不良反应不良反应•水钠潴留：周围水肿、严重可有胸水、腹水、心包积液，水钠潴留可致血红蛋白、血色素不降•心血管：心率不齐、心动过速、房颤•注射局部：红肿、疼痛•其它：乏力、皮疹、厌食、过敏rhIL-11用法用法•剂量：25~50g/kg/d •用药时间：化疗后6~24小时，皮下注射、每曰1次，直到Pt最低点过后达100000/mm3•Pt监测：停药后7~14天Pt仍可上升 醛醛 氢氢 叶叶 酸酸 钙钙 (CF)CF临床应用临床应用•与5-FU合用提高疗效：胃癌、结直肠癌RR可提高5~10%•HD-MTX解救治疗：预防HD-MTX引起的严重不良反应(骨髓抑制、严重的粘膜炎、肾功能衰竭、消化道反应、肝功能损害。

CF对对5-FU的生化调节的生化调节•DNA合成： 在胸苷酸合成酶 (TMPS)作用下 脱氧核苷酸 胸苷酸 (duMP) 接受四氢叶酸甲基化•5-FU细胞毒作用： 体内 抑制 5-FU 氟脲嘧啶脱氧核苷酸 TMPS (5-FduMP) •CF生化调节： CF + duMP + TMPS (三联复合物) 5-FU+CF治疗晚期大肠癌治疗晚期大肠癌 5-FU RR 11% 5-FU+CF RR 23% P<0.001CF对对HD-MTX的解救作用的解救作用•DNA合成： 二氢叶酸还原酶 二氢叶酸 四氢叶酸 DNA合成•MTX细胞毒作用： 竞争结合 MTX 二氢叶酸还原酶•CF解救作用： 四氢叶酸还原酶 拮抗 CF 四氢叶酸 MTX CF 解救解救•HD-MTX：使MTX进入细胞浓度达10-5(>正常100倍，一般为2~5g/m2)可到达血供差的实体瘤，并可通过血脑、血睾、血眼屏障。

•解救时间：MTX后2~18小时•解救剂量和方法：CF 6~12mg/m2 im (iv,po) q3~6h 持续72h (或监测MTX血浓度<10-7)，同时水化、碱化尿液毒性大，血浓度高者可持续解救5~7天THANK YOU。