C3肾小球病新概念及专家共识ppt课件.ppt

C3肾小球肾病新概念及专家共识MPGN IMPGN IMPGN IIMPGN IIMPGN IIIMPGN III历史分类历史分类I I 型型MPGNMPGNII II 型型MPGN MPGN ，或致，或致密物沉积病（密物沉积病（DDDDDD））IIIIII型型 MPGNMPGN光镜改变光镜改变系膜增殖伴插入系膜增殖伴插入及及GBMGBM双轨征双轨征（（MPGNMPGN样改变）样改变）各类肾小球组织各类肾小球组织学改变伴或不伴学改变伴或不伴MPGNMPGN样改变样改变MPGNMPGN样改变，通样改变，通常伴膜性特征常伴膜性特征电镜改变电镜改变系膜及内皮下沉积系膜及内皮下沉积系膜及膜内高电系膜及膜内高电子致密物沉积子致密物沉积系膜、内皮下、上系膜、内皮下、上皮下和皮下和/ /或膜内沉或膜内沉积积免疫荧光免疫荧光C3C3及及IgGIgG和和/ /或或IgMIgM，，C1qC1q仅有仅有C3C3仅有仅有C3C3仅有仅有C3C3C3C3及及IgGIgG和和/ /或或IgMIgM，，C1qC1q现代分类现代分类I I 型型MPGNMPGNC3 C3 肾病肾病I III II型型MPGNMPGNC3GNC3GNDDDDDDC3GNC3GND‘Agati VD, et al. KI. 2012; 81：：434内容概要ØØ专家共识会议背景及概况ØØC3肾小球肾病新概念ØØC3肾小球肾病补体的检测ØØC3肾小球肾病的治疗ØØ大型临床回顾性分析ØØ小结专家共识会议ØØ2012年8月，第一届C3肾小球肾病专家共识会在英国剑桥召开ØØMatthew Pickering和Terry Cook担任召集人ØØ来自英国、美国、法国、西班牙、塞浦路斯等国家的26位专家参会讨论ØØ与会者专业领域包括肾脏病理、肾脏病临床、补体生物学、补体治疗学等会议目的通过讨论，在以下方面达成共识1.C3肾小球肾病的概念2.C3肾小球肾病的补体检测3.C3肾小球肾病的补体抑制治疗4.C3肾小球肾病的国际登记提出C3肾小球肾病新概念的背景ØØC3沉积病在肾脏病理表现多种多样，具有异质性，目前基于形态学的病理描述不能满足诊断的需要如：膜增生性肾小球肾炎II型伴C3沉积ØØ随着对补体介导的肾脏损伤的进一步认识，通过特异性补体检查鉴别病因成为可能ØØ一些补体抑制剂获批进入临床，需要将治疗上可能受益的病人群细分出来内容概要ØØ专家共识会议背景及概况ØØC3肾小球肾病新概念ØØC3肾小球肾病补体的检测ØØC3肾小球肾病的治疗ØØ大型临床回顾性分析ØØ小结C3肾小球肾病新概念ØØ免疫荧光染色补体C3沉积，不伴或伴少量免疫球蛋白沉积ØØ包括致密物沉积病（DDD）和C3肾小球肾炎（C3GN）ØØ光镜下可表现为：系膜增殖、膜增殖、毛细血管内增生、新月体，少数可在光镜下表现正常免疫荧光表现a.DDa.DDDDb.C3Gb.C3GN Nc.C3c.C3GNGN免疫荧光表现ØØ研究显示：仅研究显示：仅41%DDD41%DDD只有补体只有补体C3C3沉积，不沉积，不伴免疫复合物沉积，伴免疫复合物沉积，59%59%可伴可伴IgMIgM沉积（最高沉积（最高1+1+）；）；80%80%以上以上C3C3免疫荧光在免疫荧光在2+2+以上以上ØØ有研究显示有研究显示C3GNC3GN可有可有IgGIgG沉积（沉积（3/83/8））a.C3GN C3ca.C3GN C3c沉沉积积b.C3GN IgGb.C3GN IgG沉积沉积电镜表现a.DDDa.DDD强嗜锇性高电强嗜锇性高电子致密物基底膜广泛子致密物基底膜广泛沉积沉积b.DDDb.DDD强嗜锇性高电强嗜锇性高电子致密物基底膜节段子致密物基底膜节段性沉积性沉积c.C3GNc.C3GN电子致密电子致密物沉积，基底膜增物沉积，基底膜增宽宽d.C3GNd.C3GN上皮下驼上皮下驼峰样电子致密物沉峰样电子致密物沉积积专家共识：关于病理ØØC3C3肾小球肾病特指由于补体系统异常活化、沉积、肾小球肾病特指由于补体系统异常活化、沉积、降解所致的一类疾病，在电镜下表现为肾小球以降解所致的一类疾病，在电镜下表现为肾小球以C3C3为主的补体沉积伴电子致密物沉积为主的补体沉积伴电子致密物沉积ØØ肾脏病理诊断肾脏病理诊断C3C3肾小球肾病需结合临床病史、光肾小球肾病需结合临床病史、光镜、免疫荧光及电镜镜、免疫荧光及电镜ØØ肾小球肾炎伴肾小球肾炎伴C3C3沉积：指沉积：指C3cC3c沉积为主，即沉积为主，即C3cC3c免疫荧光强度较其他强免疫荧光强度较其他强2 2级以上（强度包括级以上（强度包括- -，，+-+-,1+,1+，，2+2+，，3+3+））专家共识：关于病理ØØ形态学描述形态学描述“ “肾小球肾炎伴肾小球肾炎伴C3C3沉积沉积” ”可纳入多可纳入多数数C3C3肾小球肾病，排除免疫复合物引起的肾病肾小球肾病，排除免疫复合物引起的肾病ØØ需要指出的是，链球菌感染后急性肾小球肾炎可需要指出的是，链球菌感染后急性肾小球肾炎可表现为表现为C3C3沉积，可诊断为肾小球肾炎伴沉积，可诊断为肾小球肾炎伴C3C3沉积沉积（感染相关）（感染相关）ØØ肾小球基膜致密层强嗜锇性电子致密物沉积的肾小球基膜致密层强嗜锇性电子致密物沉积的C3C3肾小球肾病可诊断为致密物沉积病，否则诊肾小球肾病可诊断为致密物沉积病，否则诊断为断为C3C3肾小球肾炎。

即使光镜高度怀疑致密物肾小球肾炎即使光镜高度怀疑致密物沉积病，确诊仍需电镜沉积病，确诊仍需电镜内容概要ØØ专家共识会议背景及概况ØØC3肾小球肾病新概念ØØC3肾小球肾病补体的检测ØØC3肾小球肾病的治疗ØØ大型临床回顾性分析ØØ小结补体系统简介n n补体系统在先天性免疫与获得性免疫中发挥着重要补体系统在先天性免疫与获得性免疫中发挥着重要作用作用 n n根据补体激活起始顺序，可分为根据补体激活起始顺序，可分为3 3条途径：经典途条途径：经典途径、旁路途经及甘露聚糖结合凝集素活化途径径、旁路途经及甘露聚糖结合凝集素活化途径n nC3C3在上述在上述3 3条补体途径中起枢纽作用条补体途径中起枢纽作用3 3条途径具条途径具有共同的末端通路，即膜攻击复合物（有共同的末端通路，即膜攻击复合物（C5b-9C5b-9）） n n补体旁路途径中关键的活化蛋白是补体旁路途径中关键的活化蛋白是C3C3和补体和补体B B因子补体补体H H因子因子(CFH)(CFH)、补体、补体I I因子因子(CFI)(CFI)和和CD46CD46是补是补体旁路途径中重要的抑制蛋白体旁路途径中重要的抑制蛋白 专家共识：补体相关检测检测内容备注 血清血清C3C3、、C4C4C3C3下降，下降，C4C4正常提示补体旁路途正常提示补体旁路途径激活径激活 C3 C3肾炎因子肾炎因子与与C3C3肾小球肾病相关，发病机制未肾小球肾病相关，发病机制未明明 血清补体血清补体H H因子因子与与C3C3肾小球肾病相关，同时伴肾小球肾病相关，同时伴C3C3下降下降 血清异常蛋白检测血清异常蛋白检测与与C3C3肾小球肾病相关，排查异常蛋肾小球肾病相关，排查异常蛋白是否与补体异常激活相关白是否与补体异常激活相关 补体补体H H因子相关蛋因子相关蛋白白5 5（（CFHR5CFHR5）基）基因突变因突变CFHR5CFHR5肾病是引起肾病是引起C3C3肾小球肾病肾小球肾病的病因之一的病因之一§推荐所有患者检测推荐所有患者检测n n推荐根据患者具体情况选择检测检测内容检测内容备注备注血清补体血清补体B B因子因子与补体旁路途径激活相关与补体旁路途径激活相关血清血清C5C5在补体激活后的共同末端通路可能在补体激活后的共同末端通路可能下降，提示可能对下降，提示可能对C5C5抑制剂治疗有抑制剂治疗有反应反应C3C3活化产物：活化产物：C3dC3d、、C3cC3c、、C3adesArgC3adesArgC3C3活化产物作为标记物比活化产物作为标记物比C3C3更敏更敏感感C5C5活化产物：活化产物：C5adesArgC5adesArg、、可溶性可溶性C5b-9C5b-9C5C5活化产物作为标记物比活化产物作为标记物比C5C5更敏更敏感感补体补体H H因子自身抗体因子自身抗体与与C3C3肾小球肾病相关，发病机制未肾小球肾病相关，发病机制未明；对明；对C3C3下降、下降、C3C3肾炎因子阴性肾炎因子阴性者更具意义者更具意义补体补体B B因子自身抗体因子自身抗体与与C3C3肾小球肾病相关，发病机制未肾小球肾病相关，发病机制未明明补体调节基因突变（如补体调节基因突变（如CFHCFH、、CFICFI、、CD46CD46），活化蛋白基），活化蛋白基因（因（C3C3、、CFBCFB））与与C3C3肾小球肾病相关，肾小球肾病相关，C3C3下降、下降、C3C3肾炎因子阴性者筛查肾炎因子阴性者筛查CFHCFH基因突基因突变非常重要变非常重要专家共识：补体相关检测ØØ血清血清C3C3、、C4C4、补体、补体H H因子、因子、C3C3肾炎因子、异常肾炎因子、异常蛋白检测具有明确诊断意义，故应检测蛋白检测具有明确诊断意义，故应检测ØØ基于对基于对CFHR5CFHR5肾病肾病致病原因和临床特点的了解，致病原因和临床特点的了解，建议检测是否存在该基因突变建议检测是否存在该基因突变ØØ其他检测根据患者具体情况进行选择其他检测根据患者具体情况进行选择ØØ以上建议对于肾移植患者同样适用以上建议对于肾移植患者同样适用ØØ相关协会或协作网络组实验室可提供专业检测相关协会或协作网络组实验室可提供专业检测 plement.org plement.org 专家共识：关于补体检测内容概要ØØ专家共识会议背景及概况ØØC3肾小球肾病新概念ØØC3肾小球肾病补体的检测ØØC3肾小球肾病的治疗ØØ大型临床回顾性分析ØØ小结C3肾小球肾病治疗Ø免疫抑制治疗Ø血浆置换Ø肾移植Ø抗补体C5治疗：依库珠单抗免疫抑制治疗ØØ尽管尽管C3C3肾小球肾病新概念近年才形成，但可假肾小球肾病新概念近年才形成，但可假设该病一直客观存在设该病一直客观存在ØØ严格按新概念回顾既往资料具有一定难度：无严格按新概念回顾既往资料具有一定难度：无统一标准，病理类型具有异质性；病例中常包统一标准，病理类型具有异质性；病例中常包含免疫复合物引起的肾病含免疫复合物引起的肾病ØØ20122012年前，以年前，以T T细胞和细胞和B B细胞为靶向的细胞免细胞为靶向的细胞免疫抑制治疗（如环磷酰胺、吗替麦考酚酯、利疫抑制治疗（如环磷酰胺、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗）伴或不伴血浆治疗；近期，治疗方妥昔单抗）伴或不伴血浆治疗；近期，治疗方案包括抗补体案包括抗补体C5C5治疗治疗ØØ目前证据目前证据不支持不支持免疫抑制治疗免疫抑制治疗ØØ激素：激素：一研究报道激素治疗致密物沉积病无效；另一研究报道激素治疗致密物沉积病无效；另一研究报道激素治疗致密物沉积病一研究报道激素治疗致密物沉积病5 5年未达到临床年未达到临床缓解缓解ØØ吗替麦考酚酯和利妥昔单抗：吗替麦考酚酯和利妥昔单抗：有研究报道不能改变有研究报道不能改变C3C3肾小球肾病肾脏预后；对于能否降低肾小球肾病肾脏预后；对于能否降低C3NeFC3NeF，，研究结果不一研究结果不一ØØ激素激素++吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯++利妥昔单抗：利妥昔单抗：治疗反应不佳治疗反应不佳ØØKDIGOKDIGO指南建议：指南建议：成人和儿童特发性膜增生性肾成人和儿童特发性膜增生性肾炎伴肾炎综合征和进行性肾功能下降初始治疗可口炎伴肾炎综合征和进行性肾功能下降初始治疗可口服环磷酰胺或吗替麦考酚酯加小剂量激素，疗程服环磷酰胺或吗替麦考酚酯加小剂量激素，疗程6 6个月个月免疫抑制治疗血浆置换ØØ目前证据不支持血浆置换，仅有个案报道ØØ有报道致密物沉积病、补体H因子遗传缺陷在免疫抑制治疗的同时进行血浆置换治疗无明显获益ØØ有报道致密物沉积病经血浆置换后急性肾损伤得到恢复ØØ有报道致密物沉积病经血浆置换后C3NeF得到清除，但临床未能获得持续缓解肾移植Ø小样本临床数据提示C3肾小球肾病肾移植后复发风险高Ø18例DDD肾移植后11例复发（61%）Ø10例C3肾小球肾炎6例复发（60%）Ø11例DDD6例复发（54.5%）ØØ依库珠单抗，抗补体C5单克隆抗体，2008年被美国FDA及欧洲ECMP批准用于阵发性睡眠性血红蛋白尿( PNH ) 的治疗， 2011年被批准用于治疗非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）ØØ与补体C5结合后可防止C5转化酶将其裂解为C5a及C5b，进而阻断补体终末产物的形成及细胞的溶解ØØ个案报道和小样本临床试验结果有效依库珠单抗eculizumab依库珠单抗治疗C3肾小球肾病C5C5近端补体近端补体末端补体末端补体1. Soliris® (eculizumab) Summary of Product Characteristics. Alexion Europe SAS; 2012. 2. Rother RP et al. Nature Biotech. 2007;25(11):1256-1264. 3. Walport MJ. N Engl J Med. 2001;344(14):1058-1066. 4. Figueroa JE, Densen P. Clin Microbiol Rev. 1991;4(3):359-395. C5aC5a依库珠单抗依库珠单抗依库珠单抗依库珠单抗n n近端补体功能得到保留近端补体功能得到保留n n弱的过敏毒素作用弱的过敏毒素作用n n免疫复合物清除作用免疫复合物清除作用•微生物调理作用微生物调理作用微生物调理作用微生物调理作用n n末端末端C5aC5a和和 C5b-9C5b-9活性活性被阻被阻n n依库珠单抗和补体依库珠单抗和补体C5C5结合结合C5b-9C5b-9C5bC5bC3C3C3aC3aC3bC3b补体级联反应补体级联反应依库珠单抗治疗病例报道（1）Vivarelli M, e. Vivarelli M, e. N Engl J Med N Engl J Med 2012; 366: 1163–1165.2012; 366: 1163–1165.Vivarelli M, e. Vivarelli M, e. N Engl J Med N Engl J Med 2012; 366: 1163–2012; 366: 1163–1165.1165.依库珠单抗治疗病例报道（2）ØØ22岁女性，DDD和肾病综合症，5年激素治疗无效ØØ2个DDD高危CFH等位基因，实验室检查：血浆中C3低，C3肾炎因子阳性，可溶性C5b-9水平升高，肾功能正常ØØ使用利妥昔单抗治疗，用药后C3肾炎因子下降，但疾病无缓解；用药5个月后，肌酐上升，遂停药。

ØØ使用依库珠单抗治疗48周后，血清白蛋白恢复正常，肌酐下降治疗后未复查肾活检Daina E,. Daina E,. N Engl J Med N Engl J Med 2012; 366: 1161–1163.2012; 366: 1161–1163.Daina E,. Daina E,. N Engl J Med N Engl J Med 2012; 366: 1161–1163.2012; 366: 1161–1163.Daina E,. Daina E,. N Engl J Med N Engl J Med 2012; 366: 1161–1163.2012; 366: 1161–1163.依库珠单抗治疗病例报道（3）ØØ29岁患者，肾移植4周后DDD复发ØØ尽管使用了强的松、MMF和FK506治疗，尿蛋白仍高达6克/24h患者C3水平低，C3肾炎因子阳性，无补体基因突变ØØ使用利妥昔单抗及血浆置换治疗后C3肾炎因子恢复正常，但病情继续恶化ØØ在移植后13周开始依库珠单抗治疗肌酐从4.93 mg/dl 恢复到1.9 mg/dl McCaughan JA, McCaughan JA, Am J Transplant Am J Transplant 2012; 12: 1046–1051.2012; 12: 1046–1051.治疗方面需解决的问题ØØ哪些患者需要积极治疗，哪些患者疾病呈良性过程哪些患者需要积极治疗，哪些患者疾病呈良性过程？特定的临床类型或病理类型是否与治疗反应性相？特定的临床类型或病理类型是否与治疗反应性相关？是否与长期预后相关？关？是否与长期预后相关？ØØ根据目前对疾病的认识，根据目前对疾病的认识，C3C3肾小球肾病是补体旁肾小球肾病是补体旁路途径异常相关的疾病，抗补体治疗是唯一有效的路途径异常相关的疾病，抗补体治疗是唯一有效的治疗方式吗？是否能治愈？治疗方式吗？是否能治愈？ØØ一旦开始治疗，疗程多久？是否有一定稳定期免于一旦开始治疗，疗程多久？是否有一定稳定期免于用药？用药？ØØ未来的治疗药物：未来的治疗药物：C3C3转化酶抑制剂，转化酶抑制剂，C5C5或补体终或补体终末产物（膜攻击复合物）抑制剂末产物（膜攻击复合物）抑制剂专家共识：关于治疗和登记ØØ共识专家组致力于建立和完善共识专家组致力于建立和完善C3C3肾小球肾病国际肾小球肾病国际登记制度登记制度ØØ利于进一步认识该病病理谱、进行严重程度评分，利于进一步认识该病病理谱、进行严重程度评分，指导治疗和判断预后指导治疗和判断预后ØØ利于将特异的病理参数与临床表现、实验室检查、利于将特异的病理参数与临床表现、实验室检查、治疗反应进行结合，分析特异的病理改变与相应的治疗反应进行结合，分析特异的病理改变与相应的治疗是否具有相关性治疗是否具有相关性ØØ若血或肾组织中有若血或肾组织中有C5C5活化的证据，考虑给予抗活化的证据，考虑给予抗C5C5治疗治疗ØØ以以C3C3转化酶抑制剂为代表的新治疗将会是热点转化酶抑制剂为代表的新治疗将会是热点内容概要ØØ专家共识会议背景及概况ØØC3肾小球肾病新概念ØØC3肾小球肾病补体的检测ØØC3肾小球肾病的治疗ØØ大型临床回顾性分析ØØ小结C3C3肾小球肾病肾小球肾病: :临床病理特征和结果预测因子临床病理特征和结果预测因子ØØ回顾分析英国和爱尔兰回顾分析英国和爱尔兰19921992年年-2012-2012年年NHSNHS资料资料库库ØØ8080例符合例符合C3C3肾小球肾病诊断，其中肾小球肾病诊断，其中2121例致密物沉例致密物沉积病，积病，5959例例C3C3肾小球肾炎，占肾活检病例数肾小球肾炎，占肾活检病例数1.34%1.34%ØØ推算经肾穿刺证实推算经肾穿刺证实C3C3肾小球肾病人群发病率为肾小球肾病人群发病率为1/1001/100万人年万人年ØØDDD与C3GN相比，患者更年轻化，C3水平更低ØØ血尿、蛋白尿、血白蛋白、血肌酐、高血压、肝功能无统计学差异光 镜ØØDDDDDD患者易出现新月体患者易出现新月体ØØC3GNC3GN患者更易出现肾小球硬化，小动脉硬化，间患者更易出现肾小球硬化，小动脉硬化，间质纤维化质纤维化电 镜ØØDDD和C3GN电镜表现不一C3肾小球肾病光镜下各种不同表现A.DDDA.DDD强嗜锇电子强嗜锇电子致密物沉积致密物沉积B.C3GNB.C3GN电子致密电子致密物在系膜和毛细血物在系膜和毛细血管基底膜沉积管基底膜沉积C.C3GNC.C3GN电子致密电子致密物在系膜区扩张，物在系膜区扩张，在基膜内和上皮下在基膜内和上皮下沉积沉积D.C3GND.C3GN电子致密电子致密物散在、稀疏地沉物散在、稀疏地沉积于毛细血管基膜积于毛细血管基膜C3C3肾小球肾病肾小球肾病: :临床病理特征和结果预测因子临床病理特征和结果预测因子ØØDDD与C3GN治疗方案无明显差异肾脏预后ØØ7070例随访患者中，例随访患者中，2020例（例（29%29%）进展至终）进展至终末期肾病，中位时间为末期肾病，中位时间为2828个月个月• •根据根据Cox Cox 比例风险模型分析，比例风险模型分析，年龄大于年龄大于1616岁岁、、DDDDDD亚型亚型、、具有新月体具有新月体是是C3GNC3GN终末期肾病的独立预测因子终末期肾病的独立预测因子• •DDDDDD亚型中，发病时亚型中，发病时肾功能损害肾功能损害是终末期肾病的独立是终末期肾病的独立预测因子预测因子内容概要ØØ专家共识会议背景及概况ØØC3肾小球肾病新概念ØØC3肾小球肾病补体的检测ØØC3肾小球肾病的治疗ØØ大型临床回顾性分析ØØ小结小 结ØØ随着对膜增殖性肾炎的进一步认识，临床诊断及治疗随着对膜增殖性肾炎的进一步认识，临床诊断及治疗的进一步需要，提出了的进一步需要，提出了C3C3肾小球肾病新概念肾小球肾病新概念ØØC3C3肾小球肾病是指免疫荧光见补体肾小球肾病是指免疫荧光见补体C3CC3C沉积，不伴沉积，不伴或伴少量免疫球蛋白沉积的一组疾病，包括或伴少量免疫球蛋白沉积的一组疾病，包括DDDDDD和和C3GNC3GN两个亚型两个亚型ØØ确诊该病需结合临床、实验室检查和肾脏病理，尤其确诊该病需结合临床、实验室检查和肾脏病理，尤其是补体参数的检测是补体参数的检测ØØ免疫抑制剂、血浆置换无显著疗效，肾移植易复发；免疫抑制剂、血浆置换无显著疗效，肾移植易复发；抗补体治疗带来了希望，但需要更大样本的循证医学抗补体治疗带来了希望，但需要更大样本的循证医学证据证据ØØ国际登记制度有助于该病诊治的进一步发展，应积极国际登记制度有助于该病诊治的进一步发展，应积极参与参与。