生长因子与良性前列腺增生的治疗PPT课件.ppt

生长因子生长因子与与良性前列腺增生的治疗良性前列腺增生的治疗良性前列腺增生的发病原因良性前列腺增生的发病原因•内分泌学研究•生物化学研究•分子生物学研究两个必备的因素：1. 老年 2. 有功能的睾丸BPH的病因学因素：新观点的病因学因素：新观点外源性因素外源性因素 内源性因素内源性因素睾丸：雄激素 雌激素 非雄激素因素其它机体因素： 非睾酮性因素 神经递质环境因素： 饮食因素 微生物遗传因素 基质 -- 上皮交互影响： 基质细胞作用于上皮细 胞上皮细胞作用于基质细胞外源性因素外源性因素 内源性因素内源性因素应用定量形态学研究应用定量形态学研究BPH中腺性组织及基质含量与正常前列腺相比：BPH最初为基质性疾病尿道周围纤维基质性结节前列腺生长因子前列腺生长因子1977年，Jacobs发现在BPH中有促细胞有丝分裂的因素存在，即各种生长因子其特点：该因子为分裂素而非营养分子有两种分子量17.6kd, 60kd可与肝素结合前列腺生长因子前列腺生长因子BPH 组织中有4种主要生长因子•碱性成纤维细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子bFGF•转换生长因子TGF•表皮样生长因子EGF•角化细胞生长因子KGF前列腺不同部位前列腺不同部位bFGF浓度浓度(ng/g组织组织)bFGF1. 可能由受伤的基质细胞释放，对附近基质细胞产生自分泌作用2. 可能在肝素酶作用下由损伤脱落的基质膜或细胞外基质释放，刺激附近的基质细胞3. 粒细胞、血小板都含肝素酶，使bFGF从基质膜中释放雄激素：间接作用细胞 ＋睾酮细胞 ＋睾酮 ＋生长因子生长因子增生增生Levin et al.Endocrinology,1992,180,2413-2418年龄增长，排尿，射精或感染假设假设远端前列腺管微损伤释放bFGF尿道周围中出现结节增生BPH生长因子与前列腺生长因子与前列腺年龄微损伤bFGF过多释放通尿灵通尿灵基质增生胶原合成TGF1KGFKGF上皮细胞增生TGF 2EGFEGF通尿灵通尿灵生长因子与膀胱生长因子与膀胱膀胱壁bFGF过多释放膀胱壁胶原组织纤维化弹性下降弹性下降BPHBPH血流的变化与血流的变化与BPH密切相关密切相关•异常的血流可使前列腺过度增长，BPH发生•膀胱出口梗阻后，由于血流的改变导致膀胱机能的改变 初期血流增加－膀胱代偿期 后期血流减少－膀胱失代偿期*摘自EAU利博福尼卫星会生化障碍生化障碍尿流及膀胱收缩力和弹性的下降尿流及膀胱收缩力和弹性的下降前列腺组织硬化前列腺组织硬化症状症状bFGF血流改变血流改变去神经去神经BPH与膀胱功能与膀胱功能: 综合考虑综合考虑纤维化纤维化基质增生基质增生上皮增生上皮增生 bFGF, KGF, EGF TGFb b通尿灵－生长因子拮抗剂通尿灵－生长因子拮抗剂•成分：从非洲臀果木树皮中提取的脂质甾醇复合物，主要由甾醇、苯酚酸、萜和三萜化合物、脂肪酸和脂肪醇组成•剂量及剂型：胶囊，每粒50mg，一天两次，一次一粒•适应症：通尿灵适用于治疗由轻中度BPH引起的排尿障碍通尿灵通尿灵 (非洲臀果木提取物非洲臀果木提取物 ) 药理学特性药理学特性无激素样作用无激素样作用抑制由bFGF导致的前列腺成纤维细胞的增生*保护由膀胱出口梗阻导致的收缩机保护由膀胱出口梗阻导致的收缩机能障碍能障碍*** le Brun et al., 1996; Yablonsky et al., 1997 ** Levin et al., 1996, 1997通尿灵对成纤维细胞增生的抑制作用通尿灵对成纤维细胞增生的抑制作用成纤维细胞增生对照组对照组*******碱性成纤维细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)导致的成纤维细胞的增生与导致的成纤维细胞的增生与非洲臀果木组比较非洲臀果木组比较(p<0.05)无生长因子无生长因子有生长因子有生长因子(50ug/ml)，，无非洲臀果木无非洲臀果木有生长因子有生长因子+非洲臀果木非洲臀果木Paubert-Braquet et al, Biomedicine & Phamacotherapy(1994)48,Suppl 1,43s-47s.实验性家兔膀胱部分出口梗阻二周后通尿实验性家兔膀胱部分出口梗阻二周后通尿灵的治疗作用灵的治疗作用 Robert M. Levin etc. Neurourology and Urodynamics 16:583-599(1997)目的目的：确定在膀胱出口梗阻后通尿灵的治疗作用方法方法：雄性新西兰家兔30只，分为二部分(轻度 及重度梗阻)。

每一部分将家兔分为3组， 第1,2组家兔做成出口梗阻模型，第3组作 为对照，2周后，第1组家兔接受通尿灵口 服治疗(100mg/kg/d), 持续3周，第2组接 受花生油治疗膀胱压力－容量测定膀胱压力－容量测定 (轻度梗阻轻度梗阻)膀胱内压(cmH2O)膀胱容量(容量％)0246810020406080100对照组对照组梗阻组梗阻组梗阻梗阻+通尿灵通尿灵Neurourology and Urodynamics 16:583-599(1997)肌束对场刺激的收缩反应及通尿灵的治疗作用肌束对场刺激的收缩反应及通尿灵的治疗作用 肌张力对照的％(32Hz)* *x x* *x x轻度梗阻*与对照组比较差异有显著性x与梗阻组比较差异有显著性P(<0.01)对照组梗阻组梗阻+通尿灵Neurourology and Urodynamics 16:583-599(1997)结果结果(1)在轻度梗阻的家兔，花生油治疗组压力 - 容量图显示膀胱低顺应性，通尿灵组膀胱顺应性正常(2)轻度梗阻能够导致膀胱对电刺激的收缩反应性有明显的降低，通尿灵可以使这种变化逆转结论结论通尿灵能够逆转轻度膀胱出口梗阻引起的膀胱功能障碍，并且改善重度梗阻家兔模型的膀胱功能。

因此通尿灵治疗在BPH的早期阶段效果最好，如在膀胱功能代偿期，此时通尿灵能够防止或延缓膀胱功能退变至失代偿期 Neurourology and Urodynamics 16:583-599(1997)•1990年，欧洲年，欧洲263例多中心双盲安慰剂对照试验例多中心双盲安慰剂对照试验 Wiener Klinische Wochenschrift, 1990, 232•1998年，欧洲年，欧洲85例多中心开放性试验例多中心开放性试验 Current medical research and opinion, Vol.14, No.3, 1998, 127-139 通尿灵国外主要临床资料通尿灵国外主要临床资料通尿灵通尿灵通尿灵通尿灵: : 国外临床资料国外临床资料国外临床资料国外临床资料欧洲多中心双盲安慰剂对照研究欧洲多中心双盲安慰剂对照研究通尿灵通尿灵 100mg 每天每天- 2个月个月263 例患者例患者: 通尿灵组通尿灵组 131例例 - 安慰剂组安慰剂组132 例例主观症状主观症状主观症状主观症状结果结果结果结果% % 症状改症状改症状改症状改善或消失善或消失善或消失善或消失的患者比的患者比的患者比的患者比例例例例差异显著差异显著 p< 0.001安慰剂安慰剂通尿灵通尿灵 排尿排尿困难困难尿线尿线变细变细尿终尿终滴沥滴沥排尿排尿不尽感不尽感排尿排尿中断中断59.6%38%57.25%33.3%55.7%40.4%62%43.2%35%27%Barlet et al., 1990客观症客观症客观症客观症状结果状结果状结果状结果％改变％改变％改变％改变比率比率比率比率差异显著差异显著p< 0.001安慰剂安慰剂通尿灵通尿灵 残余尿量残余尿量-24.5%17.2%排尿量排尿量最大最大尿流率尿流率夜尿次数夜尿次数日尿次数日尿次数-3.5%12%3.2%4.3%-31%-18.5%-19.4%-8.3%欧洲多中心双盲安慰剂对照研究欧洲多中心双盲安慰剂对照研究通尿灵通尿灵 100mg 每天每天- 2 个月个月263 例患者例患者: 通尿灵通尿灵 组组131例例- 安慰剂剂组安慰剂剂组132例例 通尿灵通尿灵: 国外临床资料国外临床资料Barlet et al., 1990来自欧洲来自欧洲3家医疗中心的家医疗中心的85例临床总结报告例临床总结报告(捷克、斯洛伐克、波兰捷克、斯洛伐克、波兰)《《Current Medical Research and Opinion》》No,3.1998通尿灵通尿灵通尿灵通尿灵 : : 国外临床资料国外临床资料国外临床资料国外临床资料目的目的• 评价通尿灵对BPH病人主、客观症状 的疗效。

• 通过再次分析主、客观症状的变化， 考察停用通尿灵一个月后，药物效果 的持久性• 证实产品的安全特性试验设计流程图试验设计流程图•V1阶段：选择符合入选标准者•V2阶段：未经治疗2周后，再次分析入选患者病情的稳定性，仍符合标准者，进入通尿灵治疗期，50mg, Bid•V3阶段：治疗1个月后•V4阶段：治疗2个月后•V5阶段：停药后1个月通尿灵对通尿灵对IPSS评分的改善评分的改善治疗前 治疗后4周 治疗后8周 停药后1个月p值 P<0.001 P<0.001 P<0.001 Mean SD±3.6816.17 ±4.73 11.18 ±9.71±4.5710.10 ±4.96通尿灵对生活质量指数的改善通尿灵对生活质量指数的改善治疗前 治疗后4周 治疗后8周 停药后1个月p值 P<0.001 P<0.001 P<0.001 Mean SD±0.743.60±0.89 2.73 ±2.44±0.932.39±0.90通尿灵对夜尿次数的改善通尿灵对夜尿次数的改善治疗前 治疗后4周 治疗后8周 停药后1个月p值 P<0.001 P<0.001 P<0.001 Mean SD±0.912.62±0.97 1.95 ±1.66±0.921.78±0.90夜尿重度夜间尿频改善情况重度夜间尿频改善情况*通尿灵治疗期间通尿灵对最大尿流率的改善通尿灵对最大尿流率的改善治疗前 治疗后4周 治疗后8周 停药后1个月p值 P<0.01 P<0.001 P<0.001 Mean SD±3.5810.97 ±5.58 12.65 ±13.07 ±5.5613.41 ±6.09评价评价BPH病人的病人的IPSS, 尿流率和超声诊断尿流率和超声诊断: 我们是否能够区分非洲臀果木提取物我们是否能够区分非洲臀果木提取物(通通尿灵尿灵)的两种服用方法对膀胱和前列腺的的两种服用方法对膀胱和前列腺的不同治疗效果？不同治疗效果？C CHATELAIN on behalf of the Study GroupPitié-Salpétrière HospitalParis, 法国法国PA 2x50mg对比对比PA 1x100mg : 研究目的研究目的Ø评价非洲臀果木提取物评价非洲臀果木提取物100mg/天天(50mg,b.i.d或或100mg, q.d)治疗治疗2月的疗效月的疗效Ø 评价非洲臀果木评价非洲臀果木100mg/天长期应用的有天长期应用的有效性及安全性效性及安全性试试 验验 设设 计计入选标准入选标准• IPSS, QoL•性生活问卷性生活问卷-1012 5812(1 月) (1 月)(1 月)(3 月)(3 月)(4 月)随机分组期随机分组期筛选期筛选期通尿灵通尿灵 50mg x 2/day通尿灵通尿灵 100mg x1/day洗脱期洗脱期通尿灵通尿灵 100mg x1/day开放研究期开放研究期入选标准入选标准:• IPSS, QoL• 直肠指诊直肠指诊• 尿流动力学尿流动力学• 超声超声•常规实验室检查常规实验室检查• PSA 评估指标评估指标 :• IPSS, QoL•性生活问卷性生活问卷• 尿流动力学尿流动力学• 超声超声•常规实验室检查常规实验室检查评估指标评估指标 :• IPSS, QoL评估指标评估指标 :• IPSS, QoL评估指标评估指标 :• IPSS, QoL•常规实验室检常规实验室检查查评估评估 :• IPSS, QoL•性生活指标性生活指标• 尿流动力学尿流动力学• 超声超声•常规实验室检查常规实验室检查• PSA 用药用药2月后月后IPSS平均值的改善平均值的改善0217,1816,6510,7210,8905101520 IPSS平均值平均值02月月PA 50 x 2 (N=101)PA 100 x 1 (N=108)-34.6%- 37.6%用药用药2月后月后QoL平均值的改善平均值的改善- 27.5%-27.7%用药用药2月后月后Qmax的改善的改善+ 16.0%+ 18.6%用药用药12月后月后IPSS平均值的改善平均值的改善- 46.3%- 41.5%用药用药12月后月后QoL平均值的改善平均值的改善- 66.7%021239.111.513010203040% of patients0212months PA 100 x 1(N=174)用药用药12月后每晚夜尿次数月后每晚夜尿次数3次以上的患者的改善情况次以上的患者的改善情况+ 15.2%021210.8713.2612.5802468101214ml/s0212monthsPA 100 x 1(N=168)(N=141)(N=123)用药用药12月后的最大尿流率月后的最大尿流率(Qmax)1996年，北京60例多中心开放性试验 <<中华泌尿外科杂志>>，1997年5月1997年，上海94例多中心开放性试验 <<中国男科学>>，1999年第2期1998年，广州60例多中心开放性试验 <<临床泌尿外科>>，1999年7月通尿灵通尿灵 : 国内主要临床资料国内主要临床资料0周周 4周周 8周周 0周周 4周周 8周周 0周周 8周周广州多中心开放性临床试验，广州多中心开放性临床试验，1998年年4－－8月，月，59例患者例患者残余尿量BPH的治疗准则：的治疗准则：<<理想的，新的BPH治疗应该以随机、安慰剂对照多中心、持续一年...的试验来评判>>US Department of Health and Human Services , Clinical Practice Guideline, 1994<<有关植物药的疗效研究...应该是随机、双盲安慰剂对照,并包括至少一年的随访和几个中心的参与>>3rd International Consultation on BPH, Monaco, 1995T-IPSS 信息信息(通尿灵国际前列腺症状研究通尿灵国际前列腺症状研究)内部使用设计设计 周期和评估标准周期和评估标准安慰剂对照 6和12个月的评估双盲 IPSS，QOL和烦恼评分随机 性功能影响2个月安慰剂筛选 尿流率，残余尿量12个月治疗 前列腺体积人数人数 机构机构750个随机患者 筹划委员会 11个欧洲国家 监督委员会 协调委员会T-IPSS 信息信息(1996---1999)筛选 随机 通尿灵通尿灵100mg/d 安慰剂安慰剂 通尿灵通尿灵400mg/d 安慰剂安慰剂VS 2个月个月 V0 1个月个月 V1 2个月个月 V2 3个月个月 V3 3个月个月 V4 3个月个月 V5T-IPSS 信息信息(1996---1999)•133•尿流测定： 排尿量>140ml 6ml/s3•尿流测定： 排尿量>140ml 6ml/s