医学专题—最新化疗所致胃肠道副李俊-PPT文档.ppt

胃肠道毒性是化疗(huà liáo)最常见的早期副反应•恶心、呕吐(ǒu tù)•食欲减退•腹泻•便秘•黏膜炎(口腔溃疡)•腹胀•腹痛 第一页，共三十五页恶心、呕吐防治(fángzhì)措施•心理疏导•减少不良刺激•饮食调理•正确使用止吐药•预期性呕吐常规止吐药物无效(wúxiào)，可选用抗焦虑或抗抑郁药，•接受高、中度致吐化疗药物者，联合应用地塞米松和5-HT3受体拮抗剂•接受轻度致吐药者，仅必要时给予单次剂量皮质激素或胃复安•掌握好化疗药物给药时间静脉化疗于餐后3~4h用药较适宜睡眠中给药亦可预防所致呕吐口服给药者宜餐后服用，减少药物对黏膜的刺激•水电平衡 必要时予补液或肠外营养，预防电解质、酸碱平衡紊乱第二页，共三十五页CINV——化疗所致(suǒ zhì)的恶心、呕吐（Chemotherapy-induced nausea and vomiting）•CINV的危害•对患者：严重的恶心呕吐导致患者营养缺乏，脱水和电解质失衡•对医生：降低患者对治疗(zhìliáo)的依从性，无法继续治疗(zhìliáo)癌症，贻误控制肿瘤的时机，直接威胁患者的生命•对家属：更大的心理负担第三页，共三十五页。

CINV的发病(fā bìng)机制•化疗药物刺激胃肠道尤其是嗜铬细胞释放神经递质神经递质与相应受体结合产生的神经冲动由迷走神经和交感神经传入呕吐中枢而导致呕吐；•化疗药物及其代谢产物直接刺激CTZ（ chemoreceptor trigger zone，催吐化学感受区）进而传递(chuándì)至呕吐中枢引发呕吐；•感觉、精神因子直接刺激大脑皮质通路导致呕吐，此类多见于预期性ClNV第四页，共三十五页CINV的分类(fēn lèi)ClNV按照发生的时间，可分为急性、延迟性和预期性呕吐三大类急性恶心呕吐：指发生于化疗后24小时内的恶心呕吐多于静脉给药1～24小时后开始此期发生的恶心呕吐最为严重延迟性恶心呕吐：指发生在给药24小时后或更长时间的恶心呕吐尽管严重性减轻，但恶心呕吐时间长，影响营养和全身状况预期性恶心呕吐：多是条件反射所致，如有人看到医院的环境、医生(yīshēng)的办公室，就可触发恶心呕吐第五页，共三十五页CINV发生(fāshēng)的影响因素•药物因素–化疗药物致吐作用的强弱–药物单次剂量、用法–既往化疗是否合理有效应用镇吐药•非药物因素–年龄较轻者、女性、低酒精摄入量、既往妊娠期呕吐者、既往化疗恶心呕吐控制不良者，均可增加(zēngjiā)恶心呕吐风险第六页，共三十五页。

化疗药的致吐潜能(qián nénɡ)-高度高度致吐风险：呕吐发生率高度致吐风险：呕吐发生率>90%第七页，共三十五页化疗药的致吐潜能-中度中度致吐风险中度致吐风险(fēngxiǎn)呕吐发生率呕吐发生率30%~ 90%第八页，共三十五页化疗药的致吐潜能(qián nénɡ)-低度低度致吐风险：呕吐发生率＜低度致吐风险：呕吐发生率＜30%第九页，共三十五页化疗药的致吐潜能-极低度极低度致吐风险极低度致吐风险(fēngxiǎn)：呕吐发生率＜：呕吐发生率＜10%第十页，共三十五页延迟(yánchí)性呕吐这是卡铂、顺铂、环磷酰胺（阿霉素）的呕吐强度图由于药物(yàowù)随着时间推移仍会出现呕吐，所以这四种药物(yàowù)易引起延迟性呕吐第十一页，共三十五页与呕吐反与呕吐反应(fǎnyìng)有关的主要神有关的主要神经受受体体l5-5-羟色胺受体色胺受体( (即即5-HT5-HT3 3受体受体) ) l多巴胺多巴胺l乙乙酰胆碱胆碱l皮皮质类固醇固醇l组胺胺l大麻素大麻素l阿片阿片l神神经激激肽-1-1受体受体(NK-1(NK-1受体，位于大受体，位于大脑呕吐和前庭呕吐和前庭(qiántíng)(qiántíng)中中枢枢) )第十二页，共三十五页。

止吐药物大致(dàzhì)分类•5-羟色胺拮抗剂•NK1 受体拮抗剂:神经激肽-1（neurokinin）拮抗剂 阿瑞匹坦（Aprepitant）•皮质激素•多巴胺拮抗剂–吩噻嗪类(异丙嗪、氯丙嗪等)–精神(jīngshén)类(氟哌啶醇、劳拉西泮、地西泮 )–甲氧氯普胺（胃复安）•大麻酚类(屈大麻酚,大麻隆)第十三页，共三十五页5-HT5-HT3 3受体拮抗受体拮抗剂主宰主宰(zhǔzǎi)(zhǔzǎi)止止吐治吐治疗l5-HT5-HT3 3受体拮抗受体拮抗药问世于世于2020世世纪9090年代初，之前止吐年代初，之前止吐药主要主要是皮是皮质类固醇固醇类、甲氧、甲氧氯普胺等l但甲氧但甲氧氯普胺有明普胺有明显的的锥体外系副作用而使其体外系副作用而使其临床使用受床使用受到限制l5-HT5-HT3 3受体拮抗受体拮抗药具有高具有高选择性和高效、性和高效、强效的效的镇吐作用，一吐作用，一经问世，就被广泛用于癌症化世，就被广泛用于癌症化疗、放、放疗及麻醉、及麻醉、术后引起的后引起的恶心心和呕吐和呕吐(ǒu tù)(ǒu tù)l目前目前5-HT5-HT3 3受体拮抗受体拮抗药已已经主宰整个止吐主宰整个止吐药市市场，占，占99.699.6％％以上的份以上的份额! !第十四页，共三十五页。

5-HT3受体拮抗(jié kànɡ)药的止吐作用机理•5-羟色胺(5-HT)是人体内一种重要的中枢递质，其受体分为5-HT1，5-HT2，5-HT3，5-HT4等4种类型及若干亚型•5-HT3受体广泛分布于中枢神经系统(AP)、孤束核(NTS)和外周神经系统(迷走神经、交感神经、副交感神经等)的神经细胞上，介导5-HT诱发的去极化效应•5-HT3受体拮抗药可能通过作用(zuòyòng)于迷走神经上的5-HT3受体，抑制迷走神经传入纤维的兴奋，和通过作用(zuòyòng)于AP和NTS上的5-HT3受体，抑制两者的兴奋，阻断向呕吐中枢的传人冲动，抑制了呕吐第十五页，共三十五页5-HT3RA的作用(zuòyòng)机制第十六页，共三十五页常用常用(chánɡ yònɡ)(chánɡ yònɡ)5-HT3 RA5-HT3 RA的特点的特点消除半衰消除半衰期期与与5-HT3R5-HT3R亲和亲和力力pKipKi（（- -㏒㏒[Ki][Ki]）） 用法用法分类分类 恩丹西酮恩丹西酮3 3－－4h4h8.398.398mg8mg，，3 3次次/ /日日第一代第一代多拉司琼多拉司琼7.3h7.3h7.67.610mg/10mg/日日第一代第一代托烷司琼托烷司琼8h8h/ /5mg/5mg/日日第一代第一代格拉司琼格拉司琼9h9h8.918.913mg/3mg/日日第一代第一代雷莫司琼雷莫司琼6h6h/ /0.3mg/0.3mg/日日第一代第一代帕洛诺司琼帕洛诺司琼40h40h10.4510.450.25mg0.25mg第二代第二代第十七页，共三十五页。

5-HT3 RA5-HT3 RA的的疗效效(liáoxiào)(liáoxiào)比比较急性急性(jíxìng)呕吐呕吐延延迟(yánchí)(yánchí)性呕吐性呕吐呕吐全程控制呕吐全程控制恶心程度心程度第十八页，共三十五页对高度止吐高度止吐风险的的联合合(liánhé)治治疗• 单药5-HT3RA双药治疗(+地塞米松)三药联合(+地塞米松+ 安定或NK1 RA)更多第十九页，共三十五页多天给药化疗方案(fāng àn)的呕吐预防•高中度致吐风险的化疗方案，5-HT3 RA 和地塞米松应在每天化疗药物应用前给予•化疗期间和结束后2-3 天均可出现(chūxiàn)延迟性呕吐•Palonosetron 可以用于多天化疗方案以代替其他需要每天使用的5-HT3 RA ，且重复使用可认为是安全的•Aprepitant （3天用法）可用于高度致吐的多天化疗方案，用药至第5天是安全的第二十页，共三十五页食欲(shíyù)减退 •是常见的胃肠道反应，因病人不思饮食，影响营养摄取，，使病人身体衰弱,降低对化疗的耐受性.①给合适的止吐药物,使恶心呕吐减少到最低程度，相应改善病人的食欲；②必要时于化疗同时给予甲地孕酮或甲孕酮（参见第11章），可增进食欲，减少化疗反应，提高对化疗的耐受性；③少吃多餐，给病人所喜欢(xǐ huan)的食物；④给高蛋白、富含维生素、易消化的饮食，要少而精，多变换品种，以提高病人食欲，增加热量，改善营养状况；⑤提供有利于进餐的环境，避免接触烹调异味；⑥调整电解质平衡；⑦检测血浆蛋白水平；⑧营养不良病人宜适当减少化疗药物剂量；⑨必要时给予经肠道内（口服或鼻饲全营养素）或肠道外（通过锁骨下静脉穿刺经静脉）补充营养。

第二十一页，共三十五页腹泻(fùxiè)•每日腹泻超过5次或出现(chūxiàn)血性腹泻时，应立即停止化疗并及时对症治疗•轻者停止化疗或应用止泻药即可控制•腹泻次数越多或年老体弱患者需要补充足够的能量，维持水及电解质平衡，尤其要防止低钾血症的发生•大便培养阳性者应予抗感染治疗，主要是针对大肠杆菌感染•由5-FU、CPT-11、HCPT等导致的腹泻，可能会引直严重的并发症，应积极治疗第二十二页，共三十五页迟发性腹泻(fùxiè)•在用药24小后至下一疗程之间的任何时间发生类似霍乱的分泌性正泻•伊立替康引起的迟发性腹泻与方案、人种等有关单药化疗从静脉滴注到首次稀便或水样便的中位时间为5天，约14%的治疗周期出现Ⅲ~Ⅳ度腹泻；联合化疗中约4%的周期中出现Ⅲ~Ⅳ度腹泻中国人应用CPT-11引起迟发性腹泻发生率较白种人低，主要原因可能与尿苷二磷酸葡醛酸转移酶1A（UGT1A）基因单核苷酸多态性（SNP）有关•既往接受过腹部盆腔(pénqiāng)放疗的患者，基础白细胞较低、一般状态评分大于2及女性患者第二十三页，共三十五页迟发性腹泻(fùxiè)治疗 •如治疗不当，腹泻可能危及生命，尤其对于合并中性粒细胞减少症的患者更是如此。

•一旦出现稀便或水样便或异常肠蠕动，必须立即开始洛哌丁胺治疗首次稀便后立即服用2片（4mg）以后每2个小时1片（2mg），至少12小时中途不能更改剂量，直到腹泻停止后继续服用12小时，但总的服用时间不超过48小时患者同时需口服补液（水和电解质）如迟发性腹泻超过24小时，伴有发热(fā rè)或Ⅲ~Ⅳ度中性粒细胞减少，凡此3种情况之下，应给予广谱抗生素如喹诺酮，口服大于7天如迟发性腹泻为Ⅳ度或使用洛哌丁胺后已超过48小时，则除住院补液、抗生素预防、胃肠外支持治疗外，还需改用其他抗腹泻治疗，如生长抑素•洛派丁胺不预防性给药,即使前1周期出现迟发性腹泻的患者也不预防性给药• 第二十四页，共三十五页便秘(biàn mì)•病因⑴使用有神经毒性的药物，包括长春花生物碱（长春新碱、长春酰胺、长春瑞滨）、依托泊苷和顺(héshùn)铂其他如多西他赛、米托蒽醌等长春花生物碱尤以长春新碱最为突出，偶可发生麻痹性肠梗阻对高龄患者有必要减量使用⑵应用5-HT3受体拮抗剂.•处理•1膳食富含纤维，多食新鲜水果和蔬菜，充分摄入液体,有助于软化粪便进行适当的运动，有助于胃肠道蠕动适当补充液体，防止呕吐和腹泻所导致的脱水。

•4控制使用5-HT3受体拮抗剂的次数；•5对于有便秘史的患者应用长春碱类化疗药或（和）合并应用5-HT3受体拮抗剂，可预防性应用大便软化剂乳果糖,便塞停(比沙可啶),或缓泻剂如酚酞、番泻叶、•6开塞露 灌肠(肥皂水)•7.必要时摄腹部平片，了解肠道情况（肠梗阻）第二十五页，共三十五页黏膜炎•黏膜炎 从口腔到肛门整个消化道黏膜的炎症• 抗肿瘤药物对增殖旺盛的正常组织如口腔黏膜的损害较大，导致口腔炎、口腔溃疡的发生率可高达66.0%，其中50%需要治疗•消化道上皮细胞更新受到抑制，可使从口腔到肛门的整个消化道黏膜变薄，易于产生继发感染，如口角炎、舌炎、肠炎、直肠炎等，可引起上消化道溃疡与出血、出血性或假膜性腹泻等还可引起因营养吸收障碍所致的消化功能低下•口腔炎是口腔黏膜的炎症，包括舌黏膜、上颚黏膜及牙龈黏膜的炎症正常情况下口腔细胞更新较快，一个周期7~14天•直接口腔毒性一般发生于化疗后5~7天；间接口腔炎由骨髓抑制引起，用药(yònɡ yào)后12~14天发生，以抗代谢药与抗生素类用药(yònɡ yào)后多见，反应常与剂量有关并呈累积性 食管也可发生类似病变，表现为吞咽困难。

体质衰弱和有免疫抑制的患者易继发真菌感染第二十六页，共三十五页黏膜炎•40%的标准化疗和76%的骨髓移植患者可有口腔黏膜炎•与药物、给药方案/方式有关DDP、5-FU和MTX较为常见大剂量5FU给药可产生严重的黏膜炎，伴血性腹泻，重者可致命而每周给药通常较5天连续给药的黏膜炎为轻抗代谢药物直接(zhíjiē)动脉内用药时的黏膜炎也较为明显第二十七页，共三十五页黏膜炎•预防：在化疗前直到化疗后数小时，口含冰块降低患者的口腔温度，可以减轻作用持续时间短的化疗药物引起的口腔炎•经口腔黏膜吸收(xīshōu)的谷氨酰胺（力太）、角质化细胞生长因子（Palifermin,商品名 Kepivance）和重组人小肠三叶因子（recom-biant human intestinal terfoil factor ,rhITF）预防给药也能够减少后一疗程黏膜炎的发生率及降低其严重程度rhITF口腔喷剂（浓度包括10mg/ml和80mg/ml两种）用法为300/次，一天8次，连续14天•氨磷汀也有一定的预防作用，但是毒副作用较大•如果使用5-FU后，早期出现严重的黏膜反应和粒细胞缺乏，应怀疑患者具有二氢嘧啶脱氢酶缺乏病，应立即停止并且以后禁止使和5-FU。

第二十八页，共三十五页 •培美曲塞引起的口腔溃疡可用叶酸及维生素B12来预防使用前1周开始使用酸及维生素B12，叶酸350~1000μg/d（常用剂量400μg/d，推荐用含复合维生素和矿物质的制剂）至末次培美曲塞给药后21天停手维生素B12每次1000μg ，首次(shǒu cì)培美曲塞给药前7天肌内注射1次以后每3个疗程 （9周）肌注1次，可与培美曲塞同一天使用第二十九页，共三十五页黏膜炎•在给可能(kěnéng)会引起口腔炎的药物时，事先宜对患者介绍有关口腔卫生及护理的常识•口腔炎后的处理：①持续而彻底的口腔护理，目的是减轻痛苦，阻止恶化经常特别是进食后用复方硼砂溶液、3%重碳酸钠或3%过氧化氢溶液漱口真菌感染多伴有白斑或白膜，应以制霉菌素液漱口或口服，亦可以含制霉菌素的口腔涂剂局部涂搽口腔溃疡还可选用中成药如冰硼散、珍珠散或锡类散涂布②合理调整进食，应进相当于室温的高营养流汁或饮食 ，避免刺激性食物急性期疼痛明显时可在进食15~30分钟前用抗组胺药物或表面麻醉剂如普鲁卡因或利多卡因止痛，利多卡因一天的最大剂量为25ml③加强支持治疗，纠正水电解质失衡④如果继发感染，应该静脉用涵盖革兰阴性菌和革兰阳性球菌的抗生素。

⑤如果伴有出血，可局部使用凝血酶第三十页，共三十五页恶心和呕吐(ǒu tù)治疗：•①用最低有效剂量止吐药；②提倡联合用药，如5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松；③口服止吐药与静脉注射等效；④目前所有的5-HT3受体拮抗剂效果基本相同；⑤治疗先期性呕吐应采取松驰疏导的方法，或视不同情况予以抗焦虑或抗抑郁药⑥治疗延迟性呕吐应在化疗结束后2~3天内继续用地塞米松和（或）阿瑞匹坦（Aprepitant）,急性呕吐的有效控制可显著降低(jiàngdī)延迟性呕吐的发生率目前用于止吐的药物主要有：5-HT3受体拮剂、甲氧氯普胺、地塞米松、氯丙嗪和可瑞匹坦等目前常用5-HT3受体拮制单用或联合地塞米松，可加用镇静药物如地西泮、异丙嗪等•神经激肽-1（neurokinin）拮抗剂阿瑞匹坦（Aprepitant）也有良好的疗效，与5-HT3受体阻断药和糖皮质激素联用，可预防乳腺患者接受化疗后出现的恶心和呕吐症状，研空表明与标准方法（5-HT3受体阻断药和糖皮质激素）相比，该治疗法对更多的乳腺癌患者完全有效第三十一页，共三十五页•腹胀:•吗叮啉 加斯清(莫沙比例) 四磨汤 肠麻痹 新斯的明(增强乙酰胆碱的作用(zuòyòng))0.5mg •.•腹痛 有VLB、VCR、VM-26,OXA,COLM、DNR、5’-DFUR、Ara-C、6-TG、福莫司汀（FTM）、MIT、丙亚胺等。

发生腹痕时可作对症治疗，可应查明原因第三十二页，共三十五页胃肠道穿孔(chuānkǒng)•药物治疗可能使胃肠道恶性肿瘤患者发生胃肠道穿孔，尤其是治疗敏感的肿瘤，如恶性淋巴瘤，胃癌抗VEGF的靶向治疗药物易引起穿孔，有报道贝伐单抗引起的胃肠穿孔与疾病(jíbìng)有关，肠癌患者发生率最高，约10%，卵巢癌次之，为1.5%~-3%，而在乳腺癌和肺癌中发生率很低，索拉非尼、CCI-779和舒尼替尼均有可能引起穿孔•治疗：需要紧急外科手术治疗•预防：如果患者主诉腹部不适，医师应特别小心，以防穿孔第三十三页，共三十五页 • 谢谢谢谢(xiè xie)(xiè xie)！！第三十四页，共三十五页内容(nèiróng)总结胃肠道毒性(dú xìnɡ)是化疗最常见的早期副反应化疗药的致吐潜能-高度高度致吐风险：呕吐发生率>90%化疗药的致吐潜能-中度中度致吐风险呕吐发生率30%~ 90%化疗药的致吐潜能-低度低度致吐风险：呕吐发生率＜30%化疗药的致吐潜能-极低度极低度致吐风险：呕吐发生率＜10%三药联合(+地塞米松+ 安定经常特别是进食后用复方硼砂溶液、3%重碳酸钠或3%过氧化氢溶液漱口。

谢谢第三十五页，共三十五页。