临床免疫学和免疫检验第二十四章自身免疫性疾病及其免疫检测讲义.doc

第二十四章 自身免疫性疾病及其免疫检测自身免疫耐受：正常情况下，机体能识别"自我"，对自身的组织细胞成分不产或仅产生微弱的免疫 应答，是维持机体免疫平衡的重要因素自身免疫：在某些情况下，自身耐受遭到破坏，机体免疫系统对自身成分发生免疫应答 其发生是机体免疫系统产生了针对自身成分的自身抗体或自身反应性 T淋巴细胞，又称为致敏 T淋巴细胞（以下简称致敏T细胞）由自身免疫应答引起的疾病称为自身免疫性疾病（ AID）第一节概述当机体免疫系统受某些内因、外因或遗传等因素作用产生针对自身正常或变性的组织、器官、细胞、 蛋白质或酶类等自身抗原发生免疫应答，导致自身组织器官损伤或功能障碍所致的疾病称自身免疫性疾病（简称自身免疫病）自身免疫性疾病患者体内有针对自身组织器官、细胞及细胞内成分的自身抗体，是 疾病诊断中的重要标志一、 自身免疫性疾病的分类按受累器官组织的范围将自身免疫性疾病分为器官特异性和非器官特异性两大类二、 自身免疫性疾病的共同特征1. 可以有诱因，也可以无诱因，但多数病因不清2. 患者以女性居多，并随年龄增加发病率有所增加3. 有遗传倾向，已发现有些特定基因与自身免疫病的发病有密切关系。

4. 疾病的重叠现象，即一个患者可同时患一种以上自身免疫病5. 免疫抑制剂治疗多可取得较好的疗效6. 血清中有自身抗体或体内有针对自身组织细胞的致敏 T淋巴细胞自身抗体在不同的自身免疫病中有交叉和重叠现象部分疾病有相关的特征性自身抗体7. 一般病程较长，多迁延为慢性病程中病情发展和缓解常反复交替，病情的严重程度与自身免疫调 节紊乱程度密切相关8. 病理损伤的局部可发现有淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞浸润第二节自身免疫性疾病与免疫损伤发生自身免疫病的 关键是机体产生了针对自身组织成分的自身抗体和致敏 T淋巴细胞，并在体内发生了自身免疫应答，导致自身组织细胞的损伤一、自身抗原生物、物理、化学因素引起的 自身组织细胞结构与成分发生改变 ，并能引起机体免疫系统针对这些自身组织细胞成分产生免疫应答反应的抗原物质称为自身抗原一） 隐蔽抗原的释放体内某些组织成分，如精子、眼内容物、脑等，在正常情况下从未与免疫细胞接触过因手术、外伤、 感染等原因破坏隔绝屏障，便与免疫系统接触如自身免疫性交感性眼炎二） 自身成分的改变自身成分在受到物理因素（如冷、热、电离辐射）、化学因素（如药物）或生物因素（如细菌、病毒 等）作用后，其抗原性发生变化。

改变的自身成分刺激免疫系统引起自身免疫应答如变性的IgG可刺激机体产生抗变性IgG抗体（类风湿因子），并与抗变性 IgG抗体结合形成中等大 小的免疫复合物，沉积于关节滑膜上，引起类风湿关节炎临床上使用某些药物后，可改变血细胞表面抗 原性，引起自身免疫性溶血性贫血或粒细胞减少三）共同抗原引发的交叉反应某些细菌、病毒与正常人体某些组织细胞上有相类似的抗原决定簇，针对这些细菌、病毒抗原决定簇 产生的自身抗体和致敏淋巴细胞可与自身组织细胞发生交叉反应，引起自身免疫性疾病如A型溶血性链球菌的多种抗原蛋白与人心肌内膜和肾小球基底膜有共同抗原柯萨奇病毒感染激发 的免疫应答可攻击胰岛的B细胞引起糖尿病二、 免疫调节异常（一） 淋巴细胞旁路活化 识别外来抗原载体决定簇的 Th细胞能被激活发生反应，故外来抗原可辅助 B细胞产生免疫应答，即称为 Th细胞旁路活化，从而引发自身免疫应答二） 多克隆刺激剂的旁路活化 某些多克隆刺激剂如 EB病毒和超抗原，可激活处于耐受状态的 Th细胞或者直接向B细胞发出辅助信号刺激其产生自身抗体，引发自身免疫应答三） 辅助刺激因子表达异常免疫活性细胞的激活，除与抗原肽识别外，还须有两细胞间辅助刺激因子的相互作用。

如 APC表面辅助刺激因子的异常表达，便可激活自身免疫应答的 T细胞此外，Th1细胞功能亢进可促进某些器官特异性自身免疫病的发展，如 1型糖尿病（DM1和多发性硬化症（MSTh2细胞功能过高，易活化 B细胞产生自身抗体，介导某些全身性自身免疫性疾病，如 SLE的发展四） 自身致敏 T细胞与自身抗原应答T淋巴细胞被自身抗原致敏， 当再次遇到相同的抗原时， 发生的免疫应答反应可引起自身组织细胞损伤 常见的致敏T淋巴细胞主要有两类：① CD4Th1细胞；②CD8CTL细胞三、 遗传因素人类的自身免疫性疾病常有家族遗传倾向DR3重症肌无力、系统性红斑狼疮（ SLE）、胰岛素依赖型糖尿病B27:强直性脊柱炎DR4类风湿关节炎、寻常性天疱疮DR5桥本甲状腺炎HLA-m类基因中补体 C4基因的缺失、Fas/FasL的基因缺陷：SLE第三节 常见的自身免疫性疾病由于病理性的自身免疫应答可发生在体内任何组织器官，临床上常以病理损害的机制来区分各类自身 免疫性疾病，而许多自身免疫性疾病与超敏反应的发生密切相关，因此，可分为由n型超敏反应引起的自 身免疫性疾病，由m型超敏反应引起的自身免疫性疾病及由 T细胞对自身抗原应答引起的自身免疫性疾病。

一、由n型超敏反应引起的自身免疫性疾病自身抗体（igG、igM类）与相应的自身组织细胞表面的抗原结合后，可通过四条途径破坏细胞：①激 活补体，形成攻膜复合体，最后溶解细胞；②通过Fc和Cab调理促进巨噬细胞吞噬破坏靶细胞； ③通过ADCC作用破坏靶细胞；④刺激淋巴细胞功能的异常表达常见由n型超敏反应引起的自身免疫性疾病如下：（一）抗血细胞表面抗原的抗体引起的自身免疫性疾病1. 自身免疫性溶血性贫血（ AIHA）AIHA的特点是：①体内出现抗红细胞自身抗体，抗人球蛋白试验阳性；②红细胞寿命缩短分为原发性和继发性两类继发性自身免疫性溶血性贫血多继发于淋巴系统恶性疾病、结缔组织性疾 病、细菌病毒感染和应用某些药物后如青霉素、奎尼丁、异烟肼、对氨基水杨酸、非那西丁、磺胺类、 甲基多巴等抗红细胞抗体根据其性质可分为三类：① 温抗体：为IgG, 37C可与红细胞结合，但不聚集红细胞，可引起自身免疫性溶血性贫血；② 冷凝集素：为IgG，在低温时能与红细胞结合，使其凝集常引起冷凝集素综合征（ CAS ;③ Don ath-Laidstei ner 抗体：属于IgG，此抗体在低温时先与两种补体成分结合，当温度升高至 37 C时，弓I起补体连锁激活，导致溶血，临床上出现阵发性冷性血红蛋白尿症（ PCH。

PCH的发生常与继发于三期或先天性梅毒有关； 某些儿童或年轻患者在有些病毒感染后， 也易发生PCH2. 免疫性血小板减少性紫癜（ITP）ITP是一种常见的血小板减少症， 主要表现为皮肤黏膜紫癜， 血小板减少，骨髓中巨核细胞正常或增多ITP患者血清中存在有 抗血小板抗体，该抗体可以缩短血小板的寿命 ITP根据病因和临床表现可分为特发性免疫性血小板减少性紫癜（无明显诱因）和继发性免疫性血小板减少性紫癜（有明显病因，或在一些原 发病基础上发生血小板减少）二） 抗细胞表面受体抗体引起的自身免疫性疾病1. 重症肌无力（MG :患者体内存在神经肌肉接头乙酰胆碱受体的自身抗体 疾病可发生于任何年龄，最先出现的症状是眼肌无力，进而累及机体的其他部位，常呈进行性加重2. 毒性弥漫性甲状腺肿：有抗促甲状腺激素受体（TSHR的IgG型自身抗体可刺激甲状腺激素持续 分泌，造成甲状腺功能的亢进三） 细胞外抗原的自身抗体引起的自身免疫性疾病1. 抗肾小球基底膜肾炎 抗肾小球基底膜肾炎大部分为肺出血肾炎综合征（又称 Good-Pasture综合征）患者，即肾小球肾炎与出血性肺炎同时发生 患者血液中可检测到抗肾小球基底膜W型胶原抗体，该抗体的效价与肾组织损害的严重程度呈正相关。

2. 抗肾小管基底膜（TBM肾炎 抗肾小管基底膜抗体常出现于抗肾小球基底膜肾炎患者中，并伴有肾 小管间质性肾炎二、自身抗体-免疫复合物引起的自身免疫性疾病（一 ）系统性红斑狼疮（SLE 是一种累及多器官、多系统的小血管及结缔组织疾病，易发于年轻女 性，病程中往往复发与缓解交替出现 患者体内可产生针对核酸、核蛋白和组蛋白的抗核抗体及其他自身抗体SLE患者常有多系统、多器官的损害根据损害的器官不同，患者可出现发热、皮疹、关节痛、肾损 害，心血管病变、浆膜炎、贫血、精神症状等多种临床表现二 ）类风湿关节炎（RARA的特征是以手脚小关节向心性对称发病，老年患者可能存在远端大关节受累病程长者常可出现关 节畸形关节外表现包括血管炎、皮肤和肌肉萎缩、皮下结节、浆膜炎、肺炎（局限型）、淋巴结病、脾 肿大和白细胞减少等多发于青壮年，女性多于男性患者体内产生的变性 IgG作为自身抗原刺激免疫系统产生多种抗变性IgG的自身抗体，即类风湿因子（ RF变性IgG与类风湿因子结合，形成的免疫复合 物沉积于关节滑膜等部位，激活补体，在局部引起慢性渐进性免疫炎症性损害，部分病例可累及心、肺及 血管等三） 干燥综合征（SS）该疾病典型特征为分泌腺体功能异常导致皮肤和黏膜的干燥，泪腺与唾液腺 最常被侵犯，从而产生眼干与口干。

该疾病抗 SSA/Ro抗体、抗SSB/La抗体通常为阳性四） 多发性肌炎（PM）及皮肌炎（DM 多发性肌炎是以损害肌肉为主要表现的自身免疫性疾病，如 果同时有皮肤损害，则称为皮肌炎多发性肌炎以成人多见，皮肌炎在儿童有较高的发生率该病临床通常表现为近端肌群无力，伴有触痛，随病情发展患者可有呼吸困难甚至危及生命较特异的 Jo-1、Mi抗体主要见于多发性肌炎，而 PM-1及Ku多见于多发性肌炎与硬皮病的重叠五）硬皮病（Scl ）硬皮病最典型的表现为皮肤变紧、变硬 75%勺PSS患者有抗核抗体阳性，80%-95%勺局限性硬皮病患者抗着丝点抗体阳性 抗Scl-70抗体是PSS的特异性抗体三、T细胞对自身抗原应答引起的自身免疫性疾病（一） 1型糖尿病（DM1 ①APC和CTL相互作用产生的IL-1 B和NO可使胰岛B细胞表达 Fas，激活 的CTL表达FasL,使表达Fas的B细胞受到破坏 ②患者体内产生了针对胰岛B细胞的 CD8CTL,并对胰岛 B细胞发生免疫应答，损伤胰岛B细胞，使其最终丧失分泌胰岛素的功能二） 多发性硬化症（MSMS的发生与髓鞘碱性蛋白（MBP作为自身抗原致敏 Th细胞，当Th细胞进入中枢神经系统后，再次与MBP接触而发生免疫应答反应， 导致脊髓鞘破坏，引起疾病。

同时，该病的发生与患者淋巴细胞上 Fas/FasL信号表达异常密切相关第四节 常见自身免疫性疾病的自身抗体检测一、 自身抗体的特性凡经化学修饰的组织抗原，与正常组织成分有交叉反应的外来抗原，隔绝的体内自身成分，以及低分 化的组织抗原等在一定条件下，均可刺激机体组织产生自身抗体测定自身抗体有助于自身免疫性疾病的 诊断，并对判断疾病的活动程度、观察治疗效果、指导临床用药具有重要的临床意义二、 抗核抗体的检测与应用抗核抗体（ANA是一组将自身真核细胞的各种细胞核成分作为靶抗原的自身抗体的总称 ANA的性质主要是IgG,也有IgM、IgA和IgD其无器官和种属特异性 ANA主要存在于血清中， 也可存在于胸腔积液、 关节滑膜液和尿液中ANA在未治疗的SLE患者中的效价较高，在大多数自身免疫性疾病中均可呈阳性， 正常老年人也可有低效价的 ANA ANA阳性并不一定患有自身免疫性疾病ANA有多种类型各种 ANA在不同的自身免疫性疾病中出现不同组合， 各亚类ANA抗体对明确诊断、 临床分型、病情观察、预后及治疗。