
CEP认证与COS认证介绍.doc
10页1、CEP 认证与 COS 认证介绍CEP 认证与 COS 认证等同,均代表欧洲药典适应性证书,即 certificate of suitability to monograph of European Pharmacopoeia1998 年,根据 《公众健康委员会决议》 (AP-CSP(99)4 号) ,由“欧洲药品质量管理局” (EDQM) ,对于已经收载到《欧洲药典(EP) 》的原料药启动了一个独立的质量评价程序,即 “欧洲药典适用性认证”(Certification of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia,早期简称 COS,现称CEP) ,对于通过认证的原料药,将授予一个“欧洲药典适用性证书 ”,即 CEP 证书如果拟上市的药品中使用的原料药已获得 CEP,上市许可申请( MAA)可直接使用该证书,审评当局不再对原料药的质量进行评价COS 认证目的是考察欧洲药典是否能够有效地控制进口药品的质量,这是中国的原料药合法地被欧盟的最终用户使用的另一种注册方式这种注册途径的优点是不依赖于最终用户,可以由原料药生产厂商独立地提出申请。
中国的原料药生产厂商可以向欧盟药品质量指导委员会(EDQM)提交产品的 COS 认证文件(COS Dossier) ,申请 CEP 证书,同时生产厂商必须要承诺产品生产的质量管理严格遵循 GMP 标准,在文件审查和可能的现场考察通过之后,EDQM 会向原料药品的生产厂商颁 COS 认证是否要 GMP 检查? 1999 年,在 EDQM 制订的 COS 认证指南中提出:原料药生产企业在 COS 认证的申请文件中必须附加两封承诺信,一封信承诺其申报的原料药是按照国际 GMP 规范(ICH Q7A)进行生产的,另一封信要求承诺同意欧洲 GMP 检查机构的官员进行现场检查自2000 年开始中国部分 COS 认证的申请厂家受到了来自欧洲的 GMP 检查,并且检查的频率正在逐年提高随着美国、欧盟和日本三方在药品注册程序和法规上的相互协调,欧盟在进口的原料药注册中逐步接近美国 FDA 的偏重现场 GMP 检查的办法,今后有可能对每一家提出 COS 认证的生产厂家进行现场的 GMP 检查COS 认证过程对企业是有积极意义的,会使企业的GMP 管理达到国际水平,而且随着美、欧、日三方协调的进一步发展,通过欧盟的 GMP检查和 COS 认证最终有可能直接进入美国和日本市场,至少会使美国 FDA 的注册变得更为容易。
因此,尽管目前 EDQM 还没有对 COS 认证的申请人全部进行 GMP 检查,但中国的原料药生产厂家在提出 COS 认证申请的同时,应当为欧盟 GMP 检查做好充分的准备如果企业认为自己的 GMP 管理水平已经十分完善,甚至应当主动请求 EDQM 来做 GMP 现场检查,以取得欧洲 GMP 检查的认可国外的制药企业主动请求 GMP 检查机构来做现场检查是很常见的欧盟 GMP 现场检查的依据是国际原料药 GMP 指导规范(ICH Q7A) ,此规范是 ICH 指导委员会推荐欧洲共同体、日本和美国的药政部门共同采取的原料药生产的 GMP 标准欧洲委员会于 2001 年 7 月 18 日发布公告,对于制药过程中的活性物质的 GMP 执行 ICH Q7A 标准,并且纳入了欧盟 GMP 标准(Eudralex Volume 4)的附件 18 之中2、欧洲 EDMF 文件简介按照欧洲共同体的相关法规,欧盟成员国以外的国家生产的原料药,要想进入欧洲市场,用于欧洲的药物制剂生产,需要提交和登记欧洲药物管理档案(EDMF,European Drug Master File)或欧洲药典适用性证书(COS ,又称 CEP,Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia)欧洲药物管理档案(EDMF,即 European Drug Master File)是药品制剂的制造商为取得上市许可而必须向注册当局提交的关于在制剂产品中所使用的原料药的基本情况的支持性技术文件。
它的申请必须与使用该原料药的制剂的上市许可申请同时进行当原料药物的生产厂家(ASM,即 The Active Substance Manufacturer)不是药品制剂上市许可证的申请人时,也就是说当制剂生产厂家使用其它厂家生产的原料药物生产制剂时,为了保护原料药物的生产及质量管理等方面有价值的技术机密而由原料药物的生产厂家提交给欧洲官方机构的文件分为公开部分和保密部分与美国 FDA 的 DMF 涵概药品生产的全过程CMC( Chemistry, Manufacturing and Control)不同,欧洲 DMF 则主要强调第一个 C,即Chemistry具体的说,EDMF 的主要内容是药物及其相关杂质的化学,包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、杂质检查等等EDMF 的适用范围 :EDMF 适用于以下三类原料药的申请: --仍由专利保护的新的原料药,并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何一个成 员国的药典之中; --已过专利保护期的原料药,并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中; --包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中的原料药,当这种原料药使用一个可能留下药典专论没有提到的杂质并且药典专论不能足够控制其质量的方法生产时。
EDMF 的变动和更新 如果 EDMF 持有人需要对 EDMF 的公开部分和保密部分做出变动,则任何变动均要向主管当局或 EMEA 上报,并通知所有申请人若仅是修改 EDMF 的保密部分,并且生产采用的质量标准和杂质范围均没有发生改变,修改信息只需提供给主管当局;如果需要修改 EDMF 的公开部分,此信息必须提供给其他申请人和使用此 EDMF 的药品上市许可证的持有人,所有涉及到的申请人将通过适当的变更程序修改他们的上市许可证申请文档EDMF 持有人应对 EDMF 文件在现行的生产工艺,质量控制,技术发展法规和科研要求方面保持内容更新如果没有任何改变,在欧盟内使用此 EDMF 的第一个五年后,EDMF 持有人应正式声明 EDMF 文件的内容仍然是不变和适用的,并提交一份更新的申请人或制剂生产厂家的名单 EDMF 的递交程序:根据欧洲药物管理档案程序的要求,EDMF 只能在递交制剂药品上市许可证申请时递交,并且只有欧洲的制剂生产厂家及其授权的代表(如,进口商)才能递交 EDMF 递交的 EDMF 应包括两个部分: --EDMF 的申请人部分(即公开部分) ; --原料药生产厂家(ASM)的限制部分(即保密部分) 。
两个部分要分开递交,因为药品上市许可证的申请人是不可以看到 EDMF 保密部分的其中 EDMF 的公开部分和保密部分组成的一个完整副本由原料药生产厂家直接寄给欧洲的相关的评审机构公开部分的一个副本由原料药生产厂家提前寄给申请人,并由申请人将此部分包括在上市许可证的申请文件中因此,EDMF 程序仅适用于当原料药的生产厂家(ASM )不是药品上市许可证申请人的情况 如果欧洲的药品评审机构经验证,证明递交的 EDMF 申请文件是真实有效的,则给予药品上市许可证的申请人一个 EDMF 登记号(Reference No.) 这样我们作为原料药的生产厂家,就可以将我们的原料药产品出口到欧洲,用于该制剂厂家的药品生产EDMF 的评估:当 EDMF 文件被提交后,欧洲各国的主管当局或欧洲药物评审局(EMEA,European Agency for the Evaluation of Medicinal Product)会对 EDMF 的公开部分和保密部分进行评估并提问对 EDMF 公开部分的提问会写进整个评估报告并转给申请人,对 EDMF 保密部分的提问则被包含在评估报告的保密附件内直接转给 EDMF 持有人(EDMF Holders) ,但主管当局或 EMEA 会将上述情况连同所提问题的性质通知申请人。
申请人负责 EDMF持有人及时解答这些问题一旦因为这些针对保密部分的提问和解答使得公开部分内容发生变动,EDMF 持有人将有责任向申请人提供更新的公开部分的文件,并由申请人提供给评审机构3、EDMF 申报厂家需要提供的资料国内原料药厂家进行 EDMF 申报,需提供如下资料:1、 工厂资料:工厂名称、地址、联系人姓名、联系、、电子邮件地址2 、产品名称:国际非专利名(INN) 、药典名称(USP, EP, BP, JP 等) 、化学名 、美国采用名称(USAN) 、英国采用名称 、化学文摘号制剂相关资料(1) 剂型 (2)制剂的含量规格 (3)给药方式和建议说明3 、产品:分子式、分子量、平面结构式、立体结构式4 、产品性质:性状、溶解性、pH 值、比旋光度、熔点 (或沸点)、多晶型性( 如果有,需要分析其工艺形成、分离去除、质量指标、化验方法、性能特征(IR, UV, NMR, MS…)等) 、手性、异构体、颗粒度、堆密度 5、 产品主要生产工厂名称、 合同工厂名称 合同实验室6、 工厂和车间介绍(1) 工厂概述 (2) 生产设施介绍(车间、洁净精烘包、纯化水系统、仓库等) (3) 车间主要设备列表: a.设备名称、b.型号、c.材质、d.容量(体积或单位时间生产量)、e.生产厂、f.数量、g.位置。
4) 车间和公用系统(纯化水系统、空气系统、空调系统 )的设备、仪器、仪表的维护和校验的管理规程(请提供相应的 SOP)7、 QC 实验室介绍:设施、人员8、 生产工艺和工艺控制(1) 请给出工艺流程图(包括合成、提取和精制、干燥、粉碎、混合、包装)2) 请给出各步合成过程的反应流程图(Reaction Diagram)此即化学反应方程式,需要包括反应物、产物、中间体的名称、分子式、分子量、重量,标明溶剂、催化剂、试剂等反应物、产物、中间体等的结构式和立体结构标明反应条件3) 请分别给出各步合成反应、提取步骤、精制步骤和最后烘干、粉碎、混合和包装:a. 工艺配方列表,包括物料名称、物料编号、比例、批重量b. 各步的生产批批量和收率(重量收率和摩尔收率)范围c. 混批的批量(即商业批批量)4) 生产工艺描述:叙述生产过程,包括原料,溶剂, 催化剂,试剂的数量,反映出商业生产的典型批量,关键步骤的鉴别,工艺控制,设备和操作条件(例如温度、压力、pH 、时间)需要给出合成车间和洁净车间的设备流程图5) 请详述包装、标签粘贴规程6) 请列表表述关键工艺参数/ 步骤及其控制范围需要说明选择其为关键工艺参数/步骤的理由,以及其规定控制范围的合理性。
7) 请列表表述工艺的中间控制8) 如果有两条或两条以上的工艺路线,应该和主要工艺一样详细的解释和说明另一种工艺9) 请描述再加工(Reprocess 即相同工艺的返工和 Rework 即不同工艺的重新处理) 步骤需要证明再加工步骤是合理的(即需要验证) 10) 请规定关键中间体并规定这些关键中间体的质量指标给出关键中间体的分析方法(结合其质量指标)11 、成品的质量指标(1) USP 质量指标 (最新版本)以及检测方法(2) 工厂内控质量指标以及检测方法(3) 除药典规定的指标之外,还需包括:a. 总杂质指标 b. 已知单杂指标(基于 10 批以上的数据的计算) c. 未知单杂指标,且最大未知单杂必需 ≤0.1% d. 残留溶剂指标溶剂包括生产中使用到的溶剂、作为反应物使用的有机溶剂、原料(特别是起始物料中的残留溶剂) 每个残留溶剂指标分别基于 10 批以上的数据的计算e. 颗粒度( 包括未经粉碎的产品;以及规定颗粒度产品) f. 堆积密度(包括未经粉碎的产品;以及规定颗粒度产品)(4) 所有杂质和潜在杂质的结构式5) 杂质(HP。












