药剂学课件：第十六章 制剂新技术.ppt

2024/9/2新技术与新剂型1第三篇第三篇   药物制剂的新技术与新剂型药物制剂的新技术与新剂型 第十六章第十六章 制剂新技术制剂新技术 2024/9/2新技术与新剂型2第十六章第十六章 制剂新技术（制剂新技术（I I））（（key points））一、固体分散技术一、固体分散技术l概述（固体分散体）、载体材料（水溶性、难溶概述（固体分散体）、载体材料（水溶性、难溶性、肠溶性）性、肠溶性）l固体分散体类型（低共熔混合物、固态溶液、共固体分散体类型（低共熔混合物、固态溶液、共沉淀物）、固体分散技术沉淀物）、固体分散技术l速效与缓效原理速效与缓效原理l物相鉴定物相鉴定2024/9/2新技术与新剂型3第十六章第十六章 制剂新技术（制剂新技术（I I））（（key points））二、包合技术二、包合技术n概述（包合物、作用）、包合材料（环糊精）概述（包合物、作用）、包合材料（环糊精）n包合物制备方法、包合物验证包合物制备方法、包合物验证n环糊精包合物在药物制剂中的应用（增加药物溶环糊精包合物在药物制剂中的应用（增加药物溶解度和溶出速度、液体药物粉末化、掩盖药物不解度和溶出速度、液体药物粉末化、掩盖药物不良臭味和降低刺激性、提高药物稳定性良臭味和降低刺激性、提高药物稳定性））2024/9/2新技术与新剂型4第一节第一节 固体分散技术固体分散技术（（solid dispersion technique））一、概述一、概述( (concept) )n固固体体分分散散技技术术／／是是固固体体分分散散在在固固体体中中的的新新技技术术／／通通常常是是一一种种难难溶溶性性药药物物以以分分子子、、胶胶态态( (colloidal state) )、、微微晶晶( (microcrystalline) )或或无无定定形形状状态态( (amorphous state) )，，分分散散在在另另一一种种水水溶溶性性材材料料中中呈呈固固体体分分散散体体（（solid dispersion））/ /或或分分散散在在难难溶溶性性、、肠肠溶溶性性材材料中呈固体分散体料中呈固体分散体什么是固体什么是固体分散技术？分散技术？2024/9/2新技术与新剂型5第一节第一节 固体分散技术固体分散技术n由由于难难溶溶性性(sparingly soluble)药物的生物利用度不高 ／ 而 药 物 的 吸 收 速 率 又 取 决 于 溶 出 速 率(dissolution rate)／一般来说，溶溶出出速速率率随随分分散散度度( (degree of dispersion) )的的增增加加而而提提高高／因此常采用机械 粉 碎 (mechanical smash)或 微 粉 化 (micro-powdered)等 技 术 ， 使 药药 物物 颗颗 粒粒 减减 小小 ，， 比比 表表 面面( (specific surface) )增加，以加速溶出增加，以加速溶出加速药物溶出可加速药物溶出可采用哪些机械方采用哪些机械方法？其原理为何法？其原理为何？？n 药物颗粒减小，比表面药物颗粒减小，比表面(specific surface)增加，增加，可加速溶出可加速溶出2024/9/2新技术与新剂型6二、载体材料二、载体材料( (carrier materials) )l载载体体材材料料应应具具有有的的条条件件：：无无毒毒、、无无致致癌癌性性、、不不与与药药物物发发生生化化学学反反应应、、不不影影响响主主药药的的化化学学稳稳定定性性、、不不影影响响药药物物的的药药效效与与含含量量检检测测、、能能使使药药物物得得到到最最佳佳分分散散状状态态或或缓释效果、价廉易得缓释效果、价廉易得n常用载体材料分为常用载体材料分为水溶性、难溶性水溶性、难溶性和和肠溶性肠溶性三大类三大类 常用载体材料有哪几类？常用载体材料有哪几类？举例其代表性化合物？举例其代表性化合物？载体材料应具载体材料应具备什么条件？备什么条件？2024/9/2新技术与新剂型7（一）水溶性载体材料（一）水溶性载体材料（（hydrophilic carrier materials））n常用高分子聚合物、表面活性剂、有机酸以及糖类等，主要有： 1、聚乙二醇类（、聚乙二醇类（polyethylene glycols,PEG）） 2、聚维酮类（聚乙烯吡咯烷酮，、聚维酮类（聚乙烯吡咯烷酮，polyvinylpyrolidone,PVP）） 3、表面活性剂类、表面活性剂类(surfactants-like) 4、有机酸类、有机酸类 5、糖类和醇类、糖类和醇类 6、纤维素衍生物（、纤维素衍生物（cellulose derivatives））2024/9/2新技术与新剂型81 1、聚乙二醇类（、聚乙二醇类（polyethylene glycols,PEG））l具具有有良良好好的的水水溶溶性性（（1:21:2～～3 3）），，也也能能溶溶于于多多种种有有机机溶溶剂剂，，使使药药物物以以分分子子状状态态存存在在／／且且在在溶溶剂剂蒸蒸发发过过程程中中粘粘度度聚聚增增，，可防止药物可防止药物聚集聚集( (aggregation) )l最最常常用用的的是是PEG PEG 40004000或或PEG PEG 60006000／／它它们们熔熔点点低低（（5050～～63℃63℃），毒性小，化学性质稳定，能与多种药物配伍），毒性小，化学性质稳定，能与多种药物配伍2024/9/2新技术与新剂型92 2、聚维酮类（聚乙烯吡咯烷酮，、聚维酮类（聚乙烯吡咯烷酮，polyvinylpyrolidone,PVP））nP PVP为无定形高分子聚合物，无毒、熔点较高，对热稳定（150℃变色）／易溶于水和多种有机溶剂n去去有有机机溶溶剂剂蒸蒸发发凝凝固固时时，，药药物物不不易易结结晶晶析析出出／／由由于于熔熔点点高，宜用于溶剂法制备固体分散体，不宜用熔融法高，宜用于溶剂法制备固体分散体，不宜用熔融法2024/9/2新技术与新剂型102 2、聚维酮类（聚乙烯吡咯烷酮，、聚维酮类（聚乙烯吡咯烷酮，polyvinylpyrolidone,PVP））l用用PVP共沉淀法制备共沉淀物(coevaporations)时／由于氢键作用或络合作用，粘度增大而抑制药物晶核(crystal nucleus)的形成及成长／使药物形成具有较高能量的非结晶性无定形物(amorphours)lP PVP类现有规格包括：PVPk15(平均分子量约为1000)、PVPk30（为4000）、PVPk90（为360000）PVP共沉淀法抑制药物结晶的机理为何？共沉淀法抑制药物结晶的机理为何？2024/9/2新技术与新剂型113、、 表面活性剂类表面活性剂类l 作为载体材料的表面活性剂大多含作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基聚氧乙烯基／其特点是溶于／其特点是溶于 水和有机溶剂，在药量大／在水和有机溶剂，在药量大／在蒸发过程中可阻止药物产生结晶蒸发过程中可阻止药物产生结晶 ( (crystallization) )／是较理想的／是较理想的速效载体材料速效载体材料( (carrier materials) )l 常用的有常用的有泊洛沙姆泊洛沙姆188188（（poloxamer188poloxamer188，， Pluronic F68Pluronic F68））／为／为 片状固体，毒性小。

对粘膜的刺激性极小／可用于静脉注射片状固体，毒性小对粘膜的刺激性极小／可用于静脉注射/ /可可 采用熔融法或溶剂法制备固体分散体，大大提高溶出速率和生采用熔融法或溶剂法制备固体分散体，大大提高溶出速率和生 物利用度物利用度，增加药物溶出的效果明显大于，增加药物溶出的效果明显大于PEGPEG载体载体常用表面活性剂常用表面活性剂载体材料代表化载体材料代表化合物为何？合物为何？2024/9/2新技术与新剂型124、有机酸类、有机酸类n该该类类载载体体材材料料分分子子量量较较小小／／如如枸枸橼橼酸酸、、酒酒石石酸酸、、琥琥珀珀酸酸、、胆胆酸酸及及脱脱氧氧胆胆酸酸等等／／易易溶溶于于水水而而不不溶溶于于有有机机溶溶剂剂／／不不适适用用于于对对酸酸敏敏感的药物感的药物2024/9/2新技术与新剂型135、糖类和醇类、糖类和醇类n糖类常用的有／右旋糖、半乳糖和蔗糖等l醇类常用的有／甘露醇、山梨醇、木糖醇等n它们的特点是水溶性强，毒性小／因分子中由多个羟基，可同药物以氢键结合生成固体分散体／适用于剂量小、熔点高的药物2024/9/2新技术与新剂型146、纤维素衍生物（、纤维素衍生物（cellulose derivatives））n羟丙纤维素（HPC）、羟丙甲纤维素（HPMC）／它们与药物制成的固体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、微晶纤维素(microcrystalline cellulose)等加以改善2024/9/2新技术与新剂型15（二）难溶性载体材料（二）难溶性载体材料（（hard-soluble carrier materials）） 1、、 纤维素（纤维素（cellulose）） 2、、 聚丙烯酸树脂类（聚丙烯酸树脂类（polyacrylic acid resins）） 3、、 脂质类（脂质类（lipids-like））2024/9/2新技术与新剂型161、纤维素、纤维素（（cellulose））l常常用用的的如如乙乙基基纤纤维维素素（（ethylcellulose,EC））/EC/EC无无毒毒，，无无药药理理活活性性，，是是一一种种理理想想的的不不溶溶性性载载体体材材料料／／其其特特点点是是溶溶于于有有机机溶溶剂剂，，含含有有羟羟基基能能与与药药物物形形成成氢氢键键／／有有较较大大的的粘粘性性，，载载药药量量大大、、稳稳定定性性好好、、不易老化不易老化( (aging) ) 2024/9/2新技术与新剂型172、、 聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类 （（polyacrylic acid resins））l是是一类含季铵基的聚聚丙丙烯烯酸酸树树脂脂Eudragit Eudragit E E、、Eudragit Eudragit RLRL、、Eudragit Eudragit RSRS等等／／此此类类产产品品在在胃胃液液中中可可溶溶胀胀，，而而在在肠肠液液中中不不溶溶，不被吸收，对人体无害／广泛用于制备具有缓释性的固体分散体／加入一些水溶性载体材料如PEG或PVP等可增加其穿透性(permeability)，调节药物释放速率 lEudragit E、、Eudragit RL、、Eudragit RS等／此类等／此类产品在胃液中可溶胀，产品在胃液中可溶胀，而在肠液中不溶而在肠液中不溶nEudragit L和Eudragit S在肠液中溶解在肠液中溶解2024/9/2新技术与新剂型183、、 脂质类脂质类（（lipids-like））l常用的有胆固醇、β－谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡和蓖麻油蜡等／均可作为载体材料制备缓释性固体分散体，常用熔融法l脂质类载体降低了药物溶出速率，延缓了药物释放／药物溶出速率随脂质含量增加而降低／通常用加入一些表面活性剂（如去氧胆酸钠、胆酸钠、单硬脂酸甘油酯等）、糖类、PVP等水溶性材料改善载体润湿性，增加载体中药物释放孔道(release pore)，提高药物释放速率如何提高如何提高脂质类载体脂质类载体药物释放速率？药物释放速率？2024/9/2新技术与新剂型19（三）肠溶性载体材料（三）肠溶性载体材料（（enteric carrier materials））1、纤维素类、纤维素类( (cellulose-like) )n常用的有：常用的有：l醋酸纤维素酞酸酯（醋酸纤维素酞酸酯（CAPCAP））l羟羟丙丙甲甲纤纤维维素素酞酞酸酸酯酯（（HPMCPHPMCP））/ /其其商商品品有有两两种种规规格格HP50HP50、、HP55HP55l羧甲乙纤维素（羧甲乙纤维素（CMECCMEC）等）等纤维素类常用的有哪几类？纤维素类常用的有哪几类？2024/9/2新技术与新剂型201、纤维素类、纤维素类（（cellulose-like））l均均能能溶溶于于肠肠液液中中／／可可用用于于制制备备胃胃中中不不稳稳定定的的药药物物在在肠肠道道释释放放和和吸吸收收、、生生物物利利用用度度高高的的固固体体分分散散体体／／由由于于它它们们化化学学结结构不同，粘度有差异，释放速率也不相同构不同，粘度有差异，释放速率也不相同lHPMCPHPMCP是是无无臭臭( (odorless) )无无味味( (tasteless) )的的肠肠溶溶性性材材料料／／其其结结构构中中无无醋醋酸酸根根基基团团，，故故不不像像CAPCAP那那样样，，在在保保存存过过程程中中产产生醋酸味／在生醋酸味／在pH5.0pH5.0～～5.55.5水中溶解水中溶解2024/9/2新技术与新剂型212、聚丙烯酸树脂类、聚丙烯酸树脂类 （（polyacrylic acid resins-like））n常常用用的的Eudragit Eudragit L(L(相相当当于于国国内内IIII号号聚聚丙丙烯烯酸酸树树脂脂) )、、Eudragit Eudragit S(S(相相当当于于国国内内IIIIII号号) )／／前前者者在在pH6pH6以以上上的的微微碱碱性性介介质质中中溶溶解解，，后后者者在在pH7pH7以以上上的的介介质质中中溶溶解解／／一一般般用用乙乙醇醇等等有有机机溶溶剂剂将将药药物物和和载载体体溶溶解解后后，，蒸蒸去去溶溶剂剂而而得得固固体体分分散散体体／／如如将将二二种种载载体体以以一一定定比比例例联联合合应应用用，，可可得得到到较较理想的缓释速率的固体分散体理想的缓释速率的固体分散体n Eudragit L(相当于国内相当于国内II号聚丙烯酸树脂号聚丙烯酸树脂)、、Eudragit S(相当于国内相当于国内III号号)／肠溶液中溶解／肠溶液中溶解2024/9/2新技术与新剂型22三、固体分散体的类型三、固体分散体的类型( (type) )n主要有三种类型：主要有三种类型：n简单低共熔混合物简单低共熔混合物（（eutectic mixture）） n固态溶液固态溶液(solid solution)n共沉淀物共沉淀物(coevaporations)2024/9/2新技术与新剂型231、简单低共熔混合物、简单低共熔混合物（（eutectic mixture））n药药物与载体以适当的比例(suitable proportion) ，在较低的温度下熔融（有时还借助于少量液体如水），得到完全混溶的液体，搅匀，速冷固化而成。

n药物以超细结晶状态分散于载体中，为物理混合物药物以超细结晶状态分散于载体中，为物理混合物n当当药物与载体以低共熔组成二者的分子向各自的晶核扩散，以使晶核长大，但又相互抑制不易长大，而均易微晶析出n如如／20％氯霉素与80％尿素制成的固体分散体为低共熔混合物／溶出速率比氯霉素快4倍何谓简单低共熔混合物？何谓简单低共熔混合物？2024/9/2新技术与新剂型242、、 固态溶液固态溶液（（solid solution））n药药物物在在载载体体材材料料中中或或载载体体材材料料在在药药物物中中以以分分子子状状态态分分散散时时，，称称为为固固态态溶溶液液／即药物溶解于熔融的载体中而成，溶质（药物）主要以分子状态分散于固体载体中，成为一均相系统(uniform phase system)nsolid solution: a homogeneous and stable solution of one solid substance in another.什么是固态溶液？什么是固态溶液？2024/9/2新技术与新剂型252、、 固态溶液固态溶液n例例如：吡罗昔康与PEG 4000组成的固态溶液／当加入吡罗昔康后，PEG 4000的熔点曲线不改变，而凝固点曲线随吡罗昔康的浓度降低而下降，当浓度低于30％时固相消失，成为固态溶液举例说明举例说明2024/9/2新技术与新剂型263、、共沉淀物共沉淀物（（coevaporations））l也也称称共共蒸蒸发发物物（（coevaporations））／／是是由由药药物物与与载载体体材材料料二二者者以以恰恰当当的的比比例例形形成成的的非非结结晶晶性性无无定定形形物物／／有有时时称称玻玻璃璃态态固固溶溶体体，，因因其其有有如如玻玻璃璃的的质质脆脆、、透透明明、、无确定的熔点无确定的熔点l常常用用的的载载体体材材料料为为多多羟羟基基化化合合物物／／如如枸枸橼橼酸酸、、蔗蔗糖糖、、PVPPVP等等l 何谓共沉淀物？何谓共沉淀物？2024/9/2新技术与新剂型273、、 共沉淀物共沉淀物（（coevaporations））l例例如如：：磺胺嘧啶（ST）与PVP(1:2)形成共沉淀物中／ST分子进入PVP分子的网状骨架中，药物结晶受PVP的抑制而形成非结晶性无定形物l双炔失碳酯（AD）与PVP(1:8)同样在形成共沉淀物中／AD分子进入PVP分子的网状骨架中，药物结晶受PVP的抑制而形成非结晶性无定形物／从X射线衍射图证实，共沉淀物中AD的晶体衍射峰已消失，说明形成了无定形共沉淀物的固体分散体       如何鉴别共沉淀物？如何鉴别共沉淀物？ 2024/9/2新技术与新剂型283、、共沉淀物共沉淀物（（coevaporations））n固体分散体的类型可因不同载体材料而不同／如联苯双酯与不同的载体材料形成的固体分散体，经X射线衍射分析证明／联苯双酯与尿素形成的是简单的低共熔混合物，与PVP形成无定形粉末状共沉淀物，与PEG 6000形成的固体分散体部分是以分子状态存在，而另一部分是以微晶状态(micro crystal state)分散l固体分散体的类型可因不同载固体分散体的类型可因不同载体材料而不同体材料而不同2024/9/2新技术与新剂型29四、常用的固体分散技术四、常用的固体分散技术（（solid dispersion technique））n不不同同药药物物采采用用何何种种固固体体分分散散技技术术／／主主要要取取决决于于药药物物性性质和载体材料的结构、性质、熔点及溶解性能等质和载体材料的结构、性质、熔点及溶解性能等 1、、 熔融法熔融法(fusion,melting method) 2、溶剂法、溶剂法(solvent method)3、溶剂－熔融法、溶剂－熔融法(solvent-fusion method) 4、溶剂－喷雾（冷冻）干燥法、溶剂－喷雾（冷冻）干燥法 (solvent-spray(freezing)-drying method) 5、、 研磨法研磨法(grinding method)6、双螺旋挤压法（、双螺旋挤压法（double-helix compression)2024/9/2新技术与新剂型301、熔融法、熔融法( (fusion,melting method) )l将将药药物物与与载载体体材材料料混混匀匀，，加加热热至至熔熔融融，，在在剧剧烈烈搅搅拌拌下下迅迅速速冷冷却却成成固固体体／／或或将将熔熔融融物物倾倾倒倒在在不不锈锈钢钢板板上上成成薄薄层层，，在在板板的的另另一一面面吹吹冷冷空空气气或或用用冰冰水水，，使使聚聚冷冷成成固固体体／／再再将将此此固固体体在在一一定定温温度度下下放放置置变变脆脆成成易易碎碎物／放置的温度及时间视不同的品种而定物／放置的温度及时间视不同的品种而定n也也可可将将载载体体材材料料先先加加热热熔熔融融后后，，再再加加入入已已粉粉碎碎的的药药物（过物（过6060－－8080目筛）目筛）具体操作方法具体操作方法2024/9/2新技术与新剂型311、熔融法、熔融法( (fusion,melting method) )l本本法的关关键键在于必须由高高温温迅迅速速冷冷却却／以达到高的过饱和状态／使多个胶态晶核迅速形成而得到高度分散的药物多个胶态晶核迅速形成而得到高度分散的药物，而非粗晶l本本法简便、经济、适适用用于于对对热热稳稳定定的的药药物物／多用熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG类、枸橼酸、糖类等l如如将将熔熔融融物物滴滴入入冷冷凝凝液液中中使使之之迅迅速速收收缩缩，，凝凝固固成成丸丸／／这这样样制制成成的的固固体体分分散散体体俗俗称称滴滴丸丸／／常常用用冷冷凝凝液液有有液液状状石石蜡蜡、、植植物物油油、、甲甲基基硅硅油以及水等油以及水等什么是滴丸？什么是滴丸？熔融法的要熔融法的要点点2024/9/2新技术与新剂型321、、 熔融法熔融法( (fusion,melting method) )l例如：氢氯噻嗪固体分散体的制备例如：氢氯噻嗪固体分散体的制备l按重量比（药物:载体为1:3, 1:6, 1:9）精密称取于蒸发皿中，混合均匀，加热熔融，立即倒入冰浴中的金属板上迅速冷却固化，成品于干燥器内放置24h，粉碎过筛，置干燥器内备用。

l固固体体分分散散体体比比物物理理混混合合物物溶溶出出速速率率明明显显加加快快／／其其药药物的溶出度次序依次为：物的溶出度次序依次为：1:9>1:6>1:31:9>1:6>1:3举例说明举例说明2024/9/2新技术与新剂型332、溶剂法、溶剂法（（solvent method））n 也也称称共共沉沉淀淀法法／／将将药药物物与与载载体体材材料料共共同同溶溶于于有有机机溶溶剂剂中中，，蒸蒸去去有有机机溶溶剂剂后后使使药药物物与与载载体体材材料料同同时时析析出出，，即即可可得得到到药药物物在在载载体体材材料料中中混混合合而而成成的的共共沉沉淀淀固固体体分散体分散体，经干燥即得，经干燥即得什么是溶剂法什么是溶剂法（共沉淀法）？（共沉淀法）？2024/9/2新技术与新剂型342、溶剂法、溶剂法（（solvent method））n常常用用的的有有机机溶溶剂剂有有氯氯仿仿、、无无水水乙乙醇醇、、9595％％乙乙醇醇、、丙丙酮酮等等／／本本法法适适用用于于对对热热不不稳稳定定或或易易挥挥发发的的药药物物／／可可选选用用能能溶溶于于水水或或多多种种有有机机溶溶剂剂、、熔熔点点高高、、对对热热不不稳稳定定的的载载体体材材料料／／如如PVPPVP类、半乳糖、甘露糖、胆酸类等类、半乳糖、甘露糖、胆酸类等n不不同同有有机机溶溶剂剂所所得得的的固固体体的的分分散散度度也也不不同同／如螺内酯，在乙醇、乙晴和氯仿中，以乙醇所得的固体分散体的分散度最大，溶出速率也最高／而用氯仿所得的分散度最小，溶出速率也最低2024/9/2新技术与新剂型353、溶剂－熔融法、溶剂－熔融法（（solvent-fusion method））n将将药药物物先先溶溶于于适适当当溶溶剂剂中中，，再再将将此此溶溶液液直直接接加加入入易易熔熔融融的的载体中搅拌均匀，按熔融法固化即得载体中搅拌均匀，按熔融法固化即得n此此法法药药物物溶溶液液在在固固体体分分散散体体中中所所占占的的量量一一般般不不得得超超过过1010％％（（g/gg/g）），，否否则则难难以以形形成成脆脆而而易易碎碎的的固固体体／／本本法法可可适适用用于于液液态态药药物物，，如如鱼鱼肝肝油油、、维维生生素素A A、、D D、、E E等等／／但但只只适适用用于于剂剂量量小小于于50mg50mg的药物的药物／含适用于熔融法的载体材料均可采用／含适用于熔融法的载体材料均可采用 l本法可适用于液态药物，但只适用于本法可适用于液态药物，但只适用于剂量小于剂量小于50mg的药物的药物2024/9/2新技术与新剂型363、溶剂－熔融法、溶剂－熔融法（（solvent-fusion method））n例如：螺内酯－例如：螺内酯－PEGPEG固体分散体的制备固体分散体的制备n取取螺螺内内酯酯0.5g0.5g（（或或1g1g）），，用用适适量量乙乙醇醇溶溶解解／／加加入入PEG PEG 60006000或或PEG PEG 4000 4000 9.5g9.5g，，搅搅匀匀，，在在水水浴浴上上加加热热，，使使熔熔融融，，并并蒸蒸去去乙乙醇醇／／然然后后将将熔熔融融物物倒倒入入置置于于冰冰浴浴中中的的不不锈锈钢钢盘盘中中，，使使成成薄薄层层，，吹吹以以冷冷风风，，令令其其迅迅速速冷冷却却固固化化，，置置于于干干燥燥器器内内干干燥燥，，再再粉粉碎碎过筛即得过筛即得举例说明举例说明2024/9/2新技术与新剂型374、溶剂－喷雾（冷冻）干燥法、溶剂－喷雾（冷冻）干燥法 （solvent-spray(freezing)-drying method））n将将药药物物与与载载体体材材料料共共溶溶于于溶溶剂剂中中，，然然后后喷喷雾雾或或冷冷冻冻干干燥燥，，除除净净溶剂即得溶剂即得n此此法可连续生产，溶剂常用C1-C4的低级醇或其混合物／适适用用于于易易分分解解或或氧氧化化、、对对热热不不稳稳定定的的药药物物，如酮洛芬、红霉素、双香豆素等／常用的载体材料为PVP类、PEG类、β-CYD、甘露醇、乳糖、水解明胶、纤维素类、聚丙烯酸树脂类等l 适用于易分解或氧化、对适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物热不稳定的药物2024/9/2新技术与新剂型385、、 研磨法（研磨法（grinding method））n将将药药物物与与较较大大比比例例的的载载体体材材料料混混合合后后，，强强力力持持久久的的研研磨磨一一定定时时间间，，不不需需加加溶溶剂剂而而借借助助机机械械力力降降低低药药物物的的粒粒度度，，或或使使药药物物与与载载体体材材料料以以氢氢键键相结合，形成固体分散体相结合，形成固体分散体n常常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类等 2024/9/2新技术与新剂型396、双螺旋挤压法、双螺旋挤压法（（double-helix compression)n将将药药物物与与载载体体材材料料置置于于双双螺螺旋旋挤挤压压机机内内，，经经混混合合、、捏捏制制而而成成固固体体分分散散体体，，无无需需有有机机溶溶剂剂，，同同时时可可用用两两种种以以上上的的载载体体材材料料，，制制备备温温度度可可低低于于药药物物熔熔点点和和载载体体材材料料的的软软化化点点，，因因此此药药物物不不易易破坏，制得的固体分散体稳定。

破坏，制得的固体分散体稳定2024/9/2新技术与新剂型40采用固体分散技术制备固体分散体应注意采用固体分散技术制备固体分散体应注意如下问题：如下问题：（（1 1））固固体体分分散散技技术术宜宜应应用用于于剂剂量量小小的的药药物物，，即即固固体体分分散散体体中中药药物物含含量量不不应应太太高高／／一一般般载载体体材材料料的的重重量量应应大大于于药药物物的的5 5－－2020倍倍，，即即药药物物重重量量占占5 5％％－－2020％％液液态态药药物物在在固固体体分散体中所占比例一般不宜超过分散体中所占比例一般不宜超过1010％％（（2 2））固固体体分分散散体体在在储储存存过过程程中中可可能能会会逐逐渐渐老老化化，，硬硬度度变变大大、、析析出出晶晶体体或或结结晶晶粗粗化化，，从从而而降降低低药药物物的的生生物物利利用用度度（（老老化现象）化现象）应注意的两个问题应注意的两个问题2024/9/2新技术与新剂型41五、固体分散体的速效与缓效原理五、固体分散体的速效与缓效原理（一）速效原理（一）速效原理( (quick-effect principle) )2024/9/2新技术与新剂型421、药物的分散状态、药物的分散状态( (dispersion state) )l药物在固体分散体中所处的状状态态是影响药物溶出速率的重要因素／药物以分分子子状状态态、、胶胶体体状状态态、、亚亚稳稳定定态态、、微微晶晶态态以以及及无无定定形形态态在载体材料中存在／载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药物的溶出与吸收药物在固体分散体中所处的状态药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素是影响药物溶出速率的重要因素2024/9/2新技术与新剂型43（（1 1）分子状态分散（）分子状态分散（molecular state dispersion）） l药药物物在在用用PEGPEG类类作作载载体体时时，，由由于于载载体体材材料料的的分分子子量量大大，，分分子子是是由由两两列列平平行行的的螺螺状状链链所所组组成成，，经经熔熔融融后后再再凝凝固固时时。

螺螺旋旋的的空空间间造造成成晶晶格格的的缺缺损损，，这这种种缺缺损损可可改改变变结结晶晶体体的的性性质质，，如如溶溶解解度度、、溶溶出出速速率率、、吸吸附附能能力力以以及及吸吸湿湿性性等等／／当当药药物物的的分分子子量量≤≤10001000，，可可在在熔熔融融时时插插入入螺螺旋链中形成填充型固态溶液即以分子状态分散旋链中形成填充型固态溶液即以分子状态分散2024/9/2新技术与新剂型44（（2 2）胶体（）胶体（colloid））、无定形、无定形（（amorphours））和微晶等状态分散和微晶等状态分散n如如采采用用熔熔融融法法制制备备固固体体分分散散体体，，由由于于从从高高温温聚聚冷冷，，粘粘度度迅迅速速增增大大，，分分散散的的药药物物难难于于聚聚集集、、合合并并、、长长大大／／有有些些药药物物易易形形成成胶胶体体等等亚亚稳稳定定状状态态( (hypo-stability state) )2024/9/2新技术与新剂型45（（2 2）胶体）胶体（（colloid））、无定形、无定形（（amorphours））和微晶等状态分散和微晶等状态分散n当当载载体体材材料料为为PVPPVP、、甲甲基基纤纤维维素素或或肠肠溶溶材材料料Eudragit Eudragit L L等等时时，，药药物物可可呈呈无无定定形形分分散散／／这这些些亚亚稳稳状状态态或或无无定定形形状状态态的药物，溶解度和溶出速率都较多晶型的其它状态为大的药物，溶解度和溶出速率都较多晶型的其它状态为大n药药物物分分散散于于载载体体材材料料中中可可以以两两种种或或多多种种状状态态存存在在／／如如联联苯苯双双酯酯－－PEG PEG 60006000固固体体分分散散体体中中，，药药物物可可以以微微晶晶状状态态、、胶体状态或分子状态分散胶体状态或分子状态分散 l 亚稳状态或无定形状态的药物，溶解度和亚稳状态或无定形状态的药物，溶解度和   溶出速率都较多晶型的其它状态为大溶出速率都较多晶型的其它状态为大2024/9/2新技术与新剂型462、载体材料对药物溶出的促进作用、载体材料对药物溶出的促进作用（（1 1）载体材料可提高药物的）载体材料可提高药物的可润湿性可润湿性( (wetting) )（（2 2））载载体体材材料料保保证证了了药药物物的的高高度度分分散散性性( (high dispersion) )（（ 3 3）） 载载 体体 材材 料料 对对 药药 物物 有有 抑抑 晶晶 性性 ( (inhibited-crystalization) )2024/9/2新技术与新剂型47（（1 1）载体材料可提高药物的可润湿性）载体材料可提高药物的可润湿性n在在固固体体分分散散体体中中／／药药物物周周围围被被可可溶溶性性载载体体材材料料包包围围，，使使疏疏水水性性或或亲亲水水性性弱弱的的难难溶溶性性药药物物具具有有良良好好的的可可润润湿湿性性／／遇遇胃胃肠肠液液后后再再以以材材料料很很快快溶溶解解，，药药物被润湿／因此溶出速率与吸收速率均相应提高物被润湿／因此溶出速率与吸收速率均相应提高2024/9/2新技术与新剂型48（（2 2）载体材料保证了药物的高度分散性）载体材料保证了药物的高度分散性l当当药药物物分分散散在在载载体体材材料料中中／／由由于于高高度度分分散散的的药药物物被被足足够够的的载载体体材材料料分分子子包包围围／／使使药药物物分分子子不不易易形形成成聚聚集集体体／／故故保保证证了了药药物物的的高高度度分分散散性性，，加加快快了了药药物物的的溶出与吸收溶出与吸收l载体材料如何保证药物的高度分散载体材料如何保证药物的高度分散？其结果如何？？其结果如何？2024/9/2新技术与新剂型49l 举例举例n例例如如磺磺胺胺异异噁噁唑唑-PVP-PVP重重量量比比为为10:110:1时时／／PVPPVP的的量量太太少少／／不不足足以以包包围围药药物物和和保保持持其其高高度度分分散散性性／／但但重重量量比比为为1:41:4或或1:51:5时时，，药药物物的溶出度大大增强的溶出度大大增强n又又如如强强的的松松龙龙在在PEG-PEG-尿尿素素混混合合载载体体材材料料中中／／以以药药物物占占1010％％时时的的分子状态分散为最佳，溶出量最大分子状态分散为最佳，溶出量最大举例说明举例说明2024/9/2新技术与新剂型50（（3 3）载体材料对药物有抑晶性）载体材料对药物有抑晶性l药药物物和和载载体体材材料料（（如如PVPPVP））在在溶溶剂剂蒸蒸发发过过程程中中／／由由于于氢氢键键作作用用、、络络合合作作用用或或粘粘度度增增大大／／载载体体材材料料能能抑抑制制药药物物晶晶核核的的形形成成及及成成长长／／使使药药物物成成为为非非结结晶晶性性无无定定形形状状态态分分散散于于载载体体材材料料中中，，得得到到共共沉沉淀淀物物 2024/9/2新技术与新剂型51（二）缓释原理（二）缓释原理（（sustained-release principle））n药药物采用疏水或脂质类载体材料／制成的固体分散体均具有缓释作用n缓缓释释原原理理：：载载体体材材料料形形成成网网状状骨骨架架结结构构／／药药物物以以分分子子或或微微晶晶状状态态分分散散于于骨骨架架内内／／药药物物的的溶溶出出必必须须首首先先通通过过载载体体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢材料的网状骨架扩散，故释放缓慢n例例如以疏水性EC为载体材料／制成硫酸奎尼丁固体分散体／30min内释药66.3％／而相同时间其物理混合物已释放94％l缓释原理如何？缓释原理如何？2024/9/2新技术与新剂型52六、固体分散体的物相鉴定六、固体分散体的物相鉴定l下列方法可单用或同时采用几种方法下列方法可单用或同时采用几种方法 1 1、、溶溶解解度度及及溶溶出出速速率率( (solubility and dissolution rate) ) 药物制成固体分散体后／其溶解度和溶出速率会改变药物制成固体分散体后／其溶解度和溶出速率会改变如何鉴定固体如何鉴定固体分散体？分散体？有五种方法有五种方法2024/9/2新技术与新剂型53l 举例举例n例如：双双炔炔失失碳碳酯酯（（ADAD））与与PVPPVP的的重重量量比比为为1:3-1:61:3-1:6时时，，可可加加快快ADAD的的溶溶出出，，但但未未形形成成共共沉沉淀淀物物；；而而1:81:8时时形形成成了了共共沉淀物，其沉淀物，其20min20min时的溶出度比原药约大时的溶出度比原药约大3838倍倍n亮菌甲素与PVP（1:5）形成共沉淀物时溶解度为249mg/L，而为物理混合物时是32.3mg/L，亮菌甲素原药为37.9mg/L，说明共沉淀物的药物溶解度大大增加 举例说明举例说明2024/9/2新技术与新剂型542、、 热分析法热分析法（（thermo-analysis））l如如双双炔炔失失碳碳酯酯－－PVPPVP的的DSCDSC曲曲线线图图（（详详见见教教科科书书P350P350））／／将将其其单单独独的的和和其其混混合合物物的的吸吸热热特特征征峰峰与与其其共共沉沉淀淀物物吸吸热热特特征征峰峰比比较较，，可可见见形形成成共共沉沉淀淀物物的的重重量量比比为为1:71:7－－1:91:9，，因因为为双双炔失碳酯的吸热特征峰（炔失碳酯的吸热特征峰（154℃154℃）消失）消失l同同样硫酸奎尼丁－EC（乙基纤维素）的DSC曲线上混合物也显示出两个成分的峰，而形成固体分散体后硫酸奎尼丁的吸热特征峰已消失2024/9/2新技术与新剂型563 3、、X X射线衍射法射线衍射法（（x-ray fraction））l例例如如通通过过溶溶剂剂法法制制成成的的硫硫酸酸奎奎尼尼丁丁－－ECEC固固体体分分散散体体的的X X射射线线衍衍射射图图／／单单独独硫硫酸酸奎奎尼尼丁丁在在8.28.2o o、、16.916.9o o、、18.818.8o o、、20.920.9o o及及21.521.5o o有有较较强强的的晶晶体体特特征征衍衍射射峰峰／／它它与与ECEC的的物物理理混混合合物物仍仍有这些峰／而制成的固体分散体这些峰均消失有这些峰／而制成的固体分散体这些峰均消失l又又如如以以poloxamer poloxamer 188188为为载载体体／／制制备备环环孢孢菌菌素素A(CyA)A(CyA)的的固固体体分分散散体体／／从从X X射射线线衍衍射射图图谱谱中中可可知知混混合合物物中中CyACyA的的特特征征峰峰还还存存在在，，但但在在固固体体分分散散体体中中CyACyA以以非非晶晶态态存存在在，，其其特特征征峰峰消失消失2024/9/2新技术与新剂型574、红外光谱法（、红外光谱法（infrared spectroscopy））n例例如如布布洛洛芬芬－－PVPPVP共共沉沉淀淀物物／／在在红红外外光光谱谱图图中中，，布布洛洛芬芬及及物物理理混混合合物物均均于于1720cm1720cm-1-1波波数数有有强强吸吸收收峰峰，，而而共共沉沉淀淀物物中中吸吸收收峰峰向向高高波波数数位位移移，，强强度度大大幅幅度度降降低低，，这这可可能能是是由由于于布布洛洛芬芬与与PVPPVP在在共共沉沉淀物中以氢键结合淀物中以氢键结合2024/9/2新技术与新剂型585、核磁共振谱法、核磁共振谱法( (nuclear magnetic resonance spectroscopy) )l例例如如醋醋酸酸棉棉酚酚－－PVPPVP固固体体分分散散体体／／将将醋醋酸酸棉棉酚酚、、PVPPVP、、1:71:7固固体体分分散散体体及及固固体体分分散散体体经经重重水水交交换换后后分分别别测测定定核核磁磁共共振振谱谱／／发发现现醋醋酸酸棉棉酚酚图图谱谱中中δ15.2δ15.2有有一一共共振振尖尖峰峰，，但但与与PVPPVP形形成成固固体体分分散散体体后后，，δ15.2δ15.2处处峰峰消消失失，，但但在在δ14.2δ14.2和和δ16.2 δ16.2 出出现两个钝形化学位移峰。

与重水交换后消失现两个钝形化学位移峰与重水交换后消失2024/9/2新技术与新剂型59第二节第二节 包合技术（包合技术（inclusive technique））一、概述一、概述n包包合合技技术术/系系指指一一种种分分子子被被包包嵌嵌于于另另一一种种分分子子的的空空穴穴结结构构内内／／或或说说在在一一种种分分子子的的空空间间结结构构中中全全部部或或部部分分包包入入另另一一种分子种分子/ /形成形成包合物（包合物（inclusion compound））的技术的技术n这这 种种 包包 合合 物物 由由 主主 分分 子子 （（ host molecule）） 和和 客客 分分 子子（（guest molecule））两两种种组组分分加加合合而而成成／／主主分分子子具具有有较较大大的的空空穴穴结结构构，，足足以以将将客客分分子子容容纳纳在在内内，，形形成成分分子子胶胶囊囊（（molecule capsule））什么是包合技术？什么是主分子、什么是包合技术？什么是主分子、客分子？客分子？2024/9/2新技术与新剂型60l 药物作为客分子经包合后，形成包合物／具有药物作为客分子经包合后，形成包合物／具有 下列作用：下列作用： 1、溶解度增大；、溶解度增大； 2、稳定性提高；、稳定性提高； 3、液体药物粉末化；、液体药物粉末化； 4、防止挥发性成分挥发；、防止挥发性成分挥发； 5、掩盖药物的不良气味或味道；、掩盖药物的不良气味或味道； 6、调节释药速率；、调节释药速率； 7、提高药物的生物利用度；、提高药物的生物利用度； 8、降低药物的刺激性与毒副作用等。

降低药物的刺激性与毒副作用等包合物具有哪些包合物具有哪些作用？作用？2024/9/2新技术与新剂型61l 举例举例n例例如如：：前前列列腺腺素素E2/制制成成包包合合物物后后／／溶溶解解度度大大大增加／并可制成粉针剂大增加／并可制成粉针剂l盐盐酸酸雷雷尼尼替替丁丁／／具具有有不不良良气气味味／／可可制制成成包包合合物加以改善物加以改善n 陈陈皮皮挥挥发发油油／／制制成成包包合合物物后后／／可可粉粉末末化化且且防防止挥发止挥发2024/9/2新技术与新剂型62n 讨论下列药物制成讨论下列药物制成β-环糊精包合物的作用：环糊精包合物的作用：l  维维A酸酸β-环糊精包合物环糊精包合物l  萘普生与萘普生与β-环糊精制成包合物环糊精制成包合物l  硝酸异山梨醇酯与二甲基硝酸异山梨醇酯与二甲基β-环糊精包合物环糊精包合物[ [课堂活动课堂活动] ]n 答案答案：l 能明显提高维A酸的稳定性，降低毒副作用l 萘普生为消炎镇痛药，由于其极微溶于水，口服给药常引起胃刺激，将萘普生与β-环糊精制成包合物后，溶解度明显增加，降低了口服后对胃黏膜的刺激性，提高了治疗效果l 可在体内缓慢释药，使血药浓度平缓，大大提高病人的顺应性。

2024/9/2新技术与新剂型64 第二节第二节 包合技术包合技术l包包合合物物能能否否形形成成及及其其是是否否稳稳定定／／主主要要取取决决于于主主分分子子和和各各分分子子的的立立体体结结构构和和二二者者的的极极性性／／各各分分子子必必须须和和主主分分子子的的空空穴穴形形状状和和大大小小相相适适应应／／包包合合物物的的稳稳定定性性主主要要取取决决于于两两组组分分间间的的范范德德华华力力／／包包合合物物中主分子和客分子的比例一般为非化学计算中主分子和客分子的比例一般为非化学计算2024/9/2新技术与新剂型65第二节第二节 包合技术包合技术l包包合合过过程程是是物物理理过过程程(physical process)而而不不是是化化学反应学反应(chemical reaction)l溶剂化物与包合物虽有许多相似处／但溶剂化物受溶剂化物与包合物虽有许多相似处／但溶剂化物受化学计量约束，也不存在包合物的空穴结构化学计量约束，也不存在包合物的空穴结构 n包合过程是物理过程而不是化学反应包合过程是物理过程而不是化学反应2024/9/2新技术与新剂型66n 包合物根据主分子的构成可分为：多分子包合包合物根据主分子的构成可分为：多分子包合 物、单分子包合物和大分子包合物物、单分子包合物和大分子包合物l多多分分子子包包合合物物/是是若若干干主主分分子子由由氢氢键键连连结结, ,按按一一定定方方向向松松散散地地排列形成晶格空洞排列形成晶格空洞/ /客分子嵌入空洞中而成客分子嵌入空洞中而成l单单分分子子包包合合物物/由由单单一一的的主主分分子子由由单单一一客客分分子子包包合合而而成成/ /即即单单个主分子的一个空洞个主分子的一个空洞, ,包合一个客分子包合一个客分子l大大分分子子包包合合物物/天天然然或或人人工工大大分分子子化化合合物物可可形形成成多多孔孔的的结结构构, ,能容纳一定大小的分子能容纳一定大小的分子 2024/9/2新技术与新剂型67n 根据主分子形成空穴的几何形状分为：管形、根据主分子形成空穴的几何形状分为：管形、 笼形和层状包合物笼形和层状包合物l管管状状包包合合物物/是是由由一一种种分分子子构构成成管管形形或或筒筒形形空空洞洞骨骨架架,另另一种分子填充其中而成一种分子填充其中而成l笼笼状状包包合合物物/是是客客分分子子进进入入几几个个主主分分子子构构成成的的笼笼状状晶晶格格中而成中而成,其空间完全闭合其空间完全闭合l层层状包合物状包合物/如粘土形成的包合物与石墨包合物如粘土形成的包合物与石墨包合物2024/9/2新技术与新剂型682024/9/2新技术与新剂型69二、包合材料（二、包合材料（inclusive materials））l包包合合物物中中处处于于包包合合外外层层的的主主分分子子物物质质称称为为包包合合材材料料／／常常用用环环糊糊精精、、胆胆酸酸、、淀淀粉粉、、纤纤维维素素、、蛋蛋白白质质、、核核酸酸等等／／本本节节介介绍绍常常用用的的环环糊糊精精及及其其衍衍生物生物 l常用包合材料为常用包合材料为环糊精环糊精2024/9/2新技术与新剂型70（一）环糊精（（一）环糊精（cyclodextrin,CYD））l是良好的天然合成包合材料是良好的天然合成包合材料l是是由由6-126-12个个D D－－葡葡萄萄糖糖分分子子以以1 1，，4 4－－糖糖苷苷键键连连接接的的环环状状低低聚聚糖糖化化合合物物／／为为水水溶溶性性的的非非还还原原性性白白色色结结晶晶状状粉粉末末／／结结构构为为中中空空圆圆筒筒形形 结结构构图图见见教教科科书书P351P351图图1616－－3/3/对对酸酸不不稳稳定定，，易易发发生生酸酸解解而而破破坏坏圆圆筒筒形形结结构构／／常常见见有有αα、、ββ、、γγ三三种种，，分分别别由由6 6、、7 7、、8 8个个葡葡萄萄糖糖分分子子构构成成／／这这三三种种CYDCYD的的空空穴穴内内径径与与物物理理性性质质都都有有较较大大差差别别，，详详见见教教科科书书P352P352表表1616－－1 1其基本性质其基本性质l 环糊精（环糊精（CYD）的基本结构）的基本结构2024/9/2新技术与新剂型71（一）环糊精（（一）环糊精（cyclodextrin,CYD））l最最常常用用的的CYD是是ββ－－CYDCYD／／它它在在水水中中的的溶溶解解度度最最小小，，易易从从水水中中析析出出结结晶晶／／随随着着温温度度升升高高溶溶解解度度增增大大（（2020－－100℃100℃／／溶溶解解度度18.518.5－－256g/L256g/L））／／ββ－－CYDCYD在在不不同同有有机机溶溶剂剂中中的的溶溶解解度度见见教教科科书书P352P352表表1616－－2 2n 教科书教科书P352表表16－－22024/9/2新技术与新剂型732024/9/2新技术与新剂型742024/9/2新技术与新剂型75 如将前列腺素F2α采用三种不同的CYD进行包合，结果包和的状态各不相同，见上图16－42024/9/2新技术与新剂型78（二）环糊精衍生物（二）环糊精衍生物（（cyclodextrin derivatives）） 1、水溶性、水溶性( (hydrophilic) )环糊精衍生物环糊精衍生物l常常用用的的有有葡葡萄萄糖糖衍衍生生物物、、羟羟丙丙基基衍衍生生物物、、甲甲基基衍衍生生物物等等／／葡葡萄萄糖糖衍衍生生物物是是在在CYD分分子子中中引引入入葡葡糖糖基基（（G））后后其其水水溶溶性性发发生生了了显显著著改改变变，，如如G-β－－CYD、、2G-β－－CYD溶溶解解度度（（25℃℃））分分别别为为970、、1400g/L(β－－CYD为为18.5)／／葡葡糖糖基基－－β－－CYD为为常常用用的的包包合合材材料料／／包包合合后后可可使使难难溶溶性性药药物物增增大大溶溶解解度度，，促促进进药药物物的的吸吸收收／／还还可可作作为为注注射射剂剂的的包包合合材材料料l羟羟 丙 基 － β－ CYD（ 2－ HP-β－ CYD， 水 中 溶 解 度 大 于600g/L）对15种药物包合，其溶解度在包合前后的数值见教科书P353表16－3l 葡糖基－葡糖基－β－－CYD为常用的为常用的   包合材料／包合后可使难溶性包合材料／包合后可使难溶性    药物增大溶解度，促进药物的吸收药物增大溶解度，促进药物的吸收2024/9/2新技术与新剂型792024/9/2新技术与新剂型802、、 疏水性环糊精衍生物疏水性环糊精衍生物l 常常用用作作水水溶溶性性药药物物的的包包合合材材料料／／以以降降低低水水溶溶性性药药物物的的溶溶解解度度，，而而具具有有缓缓释释性性／／如如乙乙基基－－ββ－－CYDCYD微微溶溶于于水水，，比比ββ－－CYDCYD的的吸吸湿湿性性小小，，具具有有表表面活性／在酸性条件下比面活性／在酸性条件下比ββ－－CYDCYD更稳定更稳定2024/9/2新技术与新剂型81三、包合作用的影响因素三、包合作用的影响因素 1 1、药物的极性或缔合作用的影响、药物的极性或缔合作用的影响 2 2、包合作用具有竞争性、包合作用具有竞争性 3 3、药物与环糊精的组成和包合作用、药物与环糊精的组成和包合作用 4 4、包合时对药物的要求、包合时对药物的要求2024/9/2新技术与新剂型82三、包合作用的影响因素三、包合作用的影响因素 1、药物的极性或缔合作用的影响、药物的极性或缔合作用的影响l由于CYD空穴内为疏水区／非极性脂溶性药物易进入而被包合／形成的包合物溶解度较小／极性药物可嵌在空穴口的亲水区，形成的包合物溶解度大l疏水性药物易被包合／非解离型的比解离型的药物易被包合 2、包合作用具有竞争性、包合作用具有竞争性l包包合合物物在在水水溶溶液液中中与与药药物物呈呈平平衡衡状状态态／／如如加加入入其其它它药药物或有机溶剂，可将原包合物中的药物取代出来物或有机溶剂，可将原包合物中的药物取代出来2024/9/2新技术与新剂型83三、包合作用的影响因素三、包合作用的影响因素 3、、 药物与环糊精的组成和包合作用药物与环糊精的组成和包合作用lC CYD所形成的包合物通常都是单分子包合物／药物在单分子空穴内包入，而不是在材料晶格中嵌入药物l单单分子包合物在水中溶解时，整个包合物被水分子包围使溶剂化较完全／形成稳定的单分子包合物／大多CYD与药物可达到摩尔比1：1包合／若CYD用量少，药物包合不完全／若CYD用量偏多，包合物的含药量低 2024/9/2新技术与新剂型84三、包合作用的影响因素三、包合作用的影响因素 4、、 包合时对药物的要求包合时对药物的要求n有有机机药药物物应应符符合合下下列列条条件件之之一一：：药药物物分分子子的的原原子子数数大大于于5 5／／如如有有稠稠环环，，稠稠环环数数应应小小于于5 5／／药药物物的的分分子子量量在在100100－－400400之间／水中溶解度小于之间／水中溶解度小于10g/L10g/L，熔点低于，熔点低于250℃250℃n无机药物大多不宜用无机药物大多不宜用CYDCYD包合包合 2024/9/2新技术与新剂型852024/9/2新技术与新剂型872024/9/2新技术与新剂型882024/9/2新技术与新剂型892024/9/2新技术与新剂型902024/9/2新技术与新剂型91四、包合物的制备方法四、包合物的制备方法1 1、饱和水溶液法、饱和水溶液法( (sanaturated water solution) )2 2、研磨法、研磨法( (grinding method) )3 3、冷冻干燥法、冷冻干燥法( (freez-drying method) )4 4、喷雾干燥法、喷雾干燥法( (spray-drying method) )2024/9/2新技术与新剂型921 1、饱和水溶液法、饱和水溶液法n将将CYDCYD配配成成饱饱和和溶溶液液／／加加入入药药物物( (难难溶溶性性药药物物可可用用少少量量丙丙酮酮或或异异丙丙醇醇等等有有机机溶溶剂剂溶溶解解) )混混合合30min30min以以上上／／使使药药物物与与CYDCYD形形成成包包合合物物／／若若在在水水中中溶溶解解度度大大的的药药物物，，其其包包合合物物仍仍可可部部分分溶溶解解于于溶溶液液中中／／此此时时加加入入某某些些有有机机溶溶剂剂，，可可促促使使包包合合物物析析出出／／然然后后过过滤滤( (filtration) )，，洗洗净净( (washing cleaning) )，干燥，干燥( (drying) )即得即得2024/9/2新技术与新剂型93l 举举 例例例如：吲哚美辛－例如：吲哚美辛－β－－CYD包合物的制备包合物的制备l称称取取吲吲哚哚美美辛辛1.25g1.25g／／加加乙乙醇醇25ml25ml，，微微温温溶溶解解／／滴滴入入500ml500ml、、75℃75℃的的ββ－－CYDCYD饱饱和和水水溶溶液液中中，，搅搅拌拌30min30min／／停停止止加加热热再再搅搅拌拌5h5h／／得得白白色色沉沉淀淀，，室室温温静静置置12h12h，，滤滤过过，，60℃60℃干干燥燥，，过过8080目目筛筛／／可可得得包包合合率率在在9898％％以以上上的的包合物包合物举例说明举例说明2024/9/2新技术与新剂型94l 举举 例例例如：大蒜油－例如：大蒜油－β－－CYD包合物的制备包合物的制备n按按大大蒜蒜油油和和ββ－－CYDCYD投投料料比比1 1：：1212称称取取大大蒜蒜油油，，用用少少量量乙乙醇醇稀稀释释后后／／在在不不断断搅搅拌拌下下滴滴入入ββ－－CYDCYD饱饱和和水水溶溶液液中中，，调调节节pHpH至至5 5／／20℃20℃搅搅拌拌5h5h／／所所得得混混悬悬液液冷冷藏藏放放置置，，抽抽滤滤，，真真空空干干燥燥／／即即得得白白色色粉粉末末状包合物状包合物 举例说明举例说明2024/9/2新技术与新剂型952、研磨法、研磨法 （（grinding method））n取取ββ－－CYDCYD加加入入2 2－－5 5倍倍量量的的水水混混合合，，研研匀匀／／加加入入药药物物（（难难溶溶性性药药物物应应先先溶溶于于有有机机溶溶剂剂中中））／／充充分分研研磨磨至至成成糊糊状状物物，，低温干燥后，洗净，再干燥，即得低温干燥后，洗净，再干燥，即得n例例如如：：维维A A酸酸－－ββ－－CYDCYD包包合合物物的的制制备备（（维维A A酸酸易易氧氧化化，，制制成包合物后提高稳定性）成包合物后提高稳定性）n维维A A酸酸与与ββ－－CYDCYD按按1 1：：5 5摩摩尔尔比比称称重重／／将将ββ－－CYDCYD于于50℃50℃水水浴浴中中用用适适量量蒸蒸镏镏水水研研成成糊糊状状，，维维A A酸酸用用适适量量乙乙醚醚溶溶解解加加入入糊糊状状液液中中／／充充分分研研磨磨，，挥挥去去乙乙醚醚后后糊糊状状物物已已成成半半固固体体物物／干燥后即得／干燥后即得2024/9/2新技术与新剂型963、冷冻干燥法、冷冻干燥法 （（freez-drying method））l此此法适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物／所得成品疏松，溶解度好，可制成粉针剂l例例如：盐酸异丙嗪（PMH）－β－CYD包合物的制备l按按PMHPMH与与ββ－－CYD1:1CYD1:1摩摩尔尔比比称称重重／／ββ－－CYDCYD用用60℃60℃以以上上的的热热水水溶溶解解／／加加PMHPMH搅搅拌拌0.5h0.5h，，冷冷冻冻过过夜夜后后再再冷冷冻冻干干燥燥／／用用氯氯仿仿洗洗去去未未包包入入的的的的PMHPMH，，最最后后除除去去残残留留氯氯仿仿／／得得白白色色包包合合物物粉粉末末（含药量（含药量28.128.1％，包合率为％，包合率为95.6495.64％）％）2024/9/2新技术与新剂型974、喷雾干燥法、喷雾干燥法 （（spray-drying method））n此此法法适适用用于于难难溶溶性性、、疏疏水水性性药药物物／／如如地地西西柈柈－－ββ－－CYDCYD用用喷喷雾雾干干燥燥法法制制得得的的包包合合物物，，环环糊糊精精增增加加了了地地西西柈柈的的溶溶解解度度，，也也提提高高了了其其的的生生物物利利用度用度2024/9/2新技术与新剂型98三、包合物的验证三、包合物的验证l判判断断药药物物是是否否与与CYDCYD形形成成包包合合物物／／可可根根据据包包合合物物的的性性质质和结构状态／采用下述方法进行验证和结构状态／采用下述方法进行验证1、、X X射线衍射法射线衍射法( (x-ray fraction) ) l由由于于晶晶体体物物质质在在相相同同角角处处具具有有不不同同晶晶面面间间距距／／从从而而再再用用X X射射线线衍衍射射时时显显示示不不同同的的衍衍射射峰峰／／如如萘萘普普生生－－ββ－－CYDCYD包包合合物物无无衍衍射射峰峰说说明明包包合合物物是是无无定定形形状状态态，，而而物物理理混混合合物物是萘普生与是萘普生与ββ－－CYDCYD的衍射谱重叠的衍射谱重叠l有哪些方法？其原理如何？有哪些方法？其原理如何？2024/9/2新技术与新剂型992、红外光谱法、红外光谱法 （（infrared prectroscopy））l红红外外光光谱谱可可提提供供分分子子振振动动能能级级的的跃跃迁迁／／这这种种信信息息直直接接和和分分子子结结构构相相关关／／如如萘萘普普生生－－ββ－－CYDCYD包包合合物物，，萘萘普普生生在在17251725－－1685cm1685cm－－1 1有有羰羰基基峰峰，，而而物物理理混混合合物物此此峰峰不不变变，，仅仅显显示示萘萘普普森森与与ββ－－CYDCYD吸吸收收曲曲线线的的重叠，但包合物此峰的强度明显减弱重叠，但包合物此峰的强度明显减弱2024/9/2新技术与新剂型1003、核磁共振谱法、核磁共振谱法 ( (nuclear magnetic resonance spectrometry) ) l是是从从核核磁磁共共振振谱谱上上碳碳原原子子的的化化学学位位移移大大小小，，推推断断包包合合物物的的形形成成／／如如磷磷酸酸苯苯丙丙哌哌林林－－ββ－－CYDCYD包包合合物物／／以以D D2 2O O为为溶溶剂剂测测定定1 1H-NMRH-NMR谱谱／／包包合合物物与与物物理理混混合合物物的的图图谱谱相相同同，，即即ββ－－CYDCYD与与磷磷酸酸苯苯丙丙哌哌林林图图谱谱重重叠叠／／但但比比较较两两者者图图谱谱，，芳芳环环结结构构（（即即苄苄基基酚酚的质子）有明显的不同的质子）有明显的不同 2024/9/2新技术与新剂型1014、荧光光度法、荧光光度法（（fluorescence spectroscopy））l 此法从荧光光谱曲线和峰的位置和高度来判断此法从荧光光谱曲线和峰的位置和高度来判断是否形成了包合物／如盐酸氯丙嗪与是否形成了包合物／如盐酸氯丙嗪与ββ－－CYDCYD包包合物的荧光光谱，在波长合物的荧光光谱，在波长351nm351nm处包合物荧光强处包合物荧光强度明显增强度明显增强 2024/9/2新技术与新剂型1025、圆二色谱法、圆二色谱法 （（circular dichromatography））l非对称的有机药物分子对组成平面偏振光的左旋和右旋圆偏振光的吸收系数不相等，称圆二色性／若将它们吸收系数之差对波长作图可得圆二色谱图用于测定分子的立体结构，判断是否形成包合物／如维A酸－β－CYD包合物／维A酸溶于二甲亚砜后有明显的圆二色性，而β－CYD为对称性分子无圆二色性／故维A酸－β－CYD包合物虽也有圆二色性，但与维A酸有显著差异，可说明形成了包合物2024/9/2新技术与新剂型1036、热分析法、热分析法 （（thermal analysis））n常常用有差示热分析（DTA）和差示扫描量热法（DSC）／是鉴定是否形成包合物常用的方法n如陈皮挥发油－如陈皮挥发油－ββ－－CYDCYD包合物／在包合物仅有一个峰德包合物／在包合物仅有一个峰德温峰，表明形成了包合物／而混合物则具有两个峰（即陈温峰，表明形成了包合物／而混合物则具有两个峰（即陈皮挥发油和皮挥发油和ββ－－CYDCYD各自的峰）／故可明显区别包合物与各自的峰）／故可明显区别包合物与混合物混合物 l如何区别？如何区别？2024/9/2新技术与新剂型1047、薄层色谱法、薄层色谱法 （（thin-layer chromatography））l此法以有无薄层斑点、斑点数和此法以有无薄层斑点、斑点数和RfRf值来验证是否形成包合物值来验证是否形成包合物l如如陈陈皮皮挥挥发发油油－－ββ－－CYDCYD包包合合物物／／用用硅硅胶胶G G板板，，展展开开剂剂为为正正己己烷烷: :氯氯仿仿（（40:140:1）），，展展距距15cm15cm，，显显色色剂剂为为5 5％％香香荚荚兰兰醛醛－－浓浓硫硫酸酸溶溶液液，，喷喷雾雾显显色色／／以以5 5％％陈陈皮皮挥挥发发油油乙乙醚醚溶溶液液为为对对照照，，将将包包合合物物用用乙乙醚醚溶溶解解，，滤滤过过，，制制成成含含5 5％％陈陈皮皮油油的的乙乙醚醚溶溶液液作作供供试试品品，，两两者者的的薄薄层层色色谱谱图图一一致致，，均均显显示示一一个个斑斑点点，，RfRf值值基基本本相相同同，，说说明明包包合合前前后后的的陈陈皮皮挥挥发发油油的的主主成成分分无无差差异异／／而而包包合合物物直接展开得不到斑点，说明已发生包合作用直接展开得不到斑点，说明已发生包合作用2024/9/2新技术与新剂型1058、紫外分光光度法、紫外分光光度法 ( (ultravilot spectrophotometry) ) n从从紫紫外外吸吸收收曲曲线线吸吸收收峰峰的的位位置置和和峰峰高高可可判判断断是是否否形形成成了了包包合合物物n如如大大蒜蒜精精油油－－ββ－－CYDCYD包包合合物物的的环环己己烷烷溶溶液液／／在在波波长长217nm217nm处处有有一一吸吸收收峰峰／／而而包包合合物物的的环环己己烷烷提提取取液液在在此此波波长长无无吸吸收收，，表表明明包包合合物物形形成成／／而而包包合合物物以以0.1mol/L0.1mol/L水水解解后后的的环环己己烷烷提提取取液液在波长在波长217nm217nm处重新出现吸收峰处重新出现吸收峰 2024/9/2新技术与新剂型1069、溶出度法、溶出度法 （（dissolution method）） l按中国药典溶出度测定法进行按中国药典溶出度测定法进行l如如诺诺佛佛沙沙星星包包合合物物／／分分别别取取若若佛佛沙沙星星胶胶囊囊与与包包合合物物胶胶囊囊／／置置pHpH为为4 4 的的缓缓冲冲液液750ml750ml杯杯内内，，在在37℃37℃的的水水浴浴中中，，以以50r/min50r/min速速率率搅搅拌拌，，于于不不同同时时间间取取样样，，计计算算累累积积溶溶出出量量／／包包合合物物胶胶囊囊溶溶出出速速率率明明显显加加快快，，5min5min内内药药物物几几乎完全溶出乎完全溶出2024/9/2新技术与新剂型107六、环糊精包合物在药物制剂中的应用六、环糊精包合物在药物制剂中的应用（一）增加药物的溶解度和溶出度（一）增加药物的溶解度和溶出度（（二）液体药物粉末化与防挥发二）液体药物粉末化与防挥发（三）掩盖药物的不良臭味和降低刺激性（三）掩盖药物的不良臭味和降低刺激性（四）提高药物稳定性（四）提高药物稳定性l 环糊精包合物在药物制剂中有哪些应用？环糊精包合物在药物制剂中有哪些应用？2024/9/2新技术与新剂型108六、环糊精包合物在药物制剂中的应用六、环糊精包合物在药物制剂中的应用（（一一））增增加加药药物物的的溶溶解解度度( (solubility) )和和溶溶出度出度( (dissolution) )n例如：例如：吲哚美辛－吲哚美辛－β－－CYD包合物包合物n包包合合物物的的制制备备：：称称取取吲吲哚哚美美辛辛1.25g1.25g／／加加乙乙醇醇25ml25ml，，微微温温 溶溶 解解 ／／ 滴滴 入入 500ml500ml、、 75℃75℃的的 ββ－－ CYDCYD饱饱 和和 水水 溶溶 液液 中中（（31.8g/L31.8g/L）），，搅搅拌拌30min30min／／停停止止加加热热再再搅搅拌拌5h5h／／得得白白色色沉沉淀，室温静置淀，室温静置12h12h，滤过，，滤过，60℃60℃干燥，过干燥，过8080目筛，即得目筛，即得l环糊精包合物在药物制剂中有哪些应用？环糊精包合物在药物制剂中有哪些应用？2024/9/2新技术与新剂型109（一）增加药物的溶解度和溶出度（一）增加药物的溶解度和溶出度l含量及产率测定：用分光光度法测定（320nm波长）／含量在23.6％左右，产率约为99.6％l溶出度测定：按中国药典方法进行／包合物中吲哚美辛6min溶出达98％，而原药仅12％，包合物为原药的约8.2倍Ø包合物的包合物的物相鉴定物相鉴定：：采用前述方法采用前述方法l吲哚美辛是一种良好的非甾体抗炎药，具有解热，镇痛及消炎作用／但本品水溶性极低，且胃肠道反应较大／制成包合物后可改进溶出度及提高生物利用度2024/9/2新技术与新剂型110（（二）液体药物粉末化与防挥发二）液体药物粉末化与防挥发l中中药药中中含含多多种种挥挥发发性性成成分分，，特特别别是是挥挥发发油油通通常常是是有有效效成成分分／／如如薄薄荷荷油油、、紫紫苏苏油油、、生生姜姜挥挥发发油油等等／／多多易易挥挥发发。

一一般般不不溶溶于于水水，，且且稳稳定定性性差差／／直直接接用用于于生生产产极极易易挥挥发发损损失失／／应应用用包包合合物物形式可提高产品质量形式可提高产品质量n例如：例如： 1 1、感冒冲剂、感冒冲剂l处处方方中中羌羌活活油油为为淡淡黄黄色色液液体体，，异异臭臭，，制制粒粒时时不不易易拌拌匀匀，，又又极极易易挥挥发发影影响响质质量量和和疗疗效效／／用用ββ－－CYDCYD包包合合后后，，液液态态变变固固态态，，便便于于生生产产并并掩掩盖盖臭臭味味，，减减少少挥挥发发／／经经37℃337℃3个个月月加加速速试试验验，，产产品品质量无明显变化质量无明显变化2024/9/2新技术与新剂型111（（二）液体药物粉末化与防挥发二）液体药物粉末化与防挥发 2 2、生姜挥发油－、生姜挥发油－ββ－－CYDCYD包合物包合物n其其主主要要成成分分为为莰莰烯烯、、ββ－－水水芹芹烯烯等等，，在在室室温温不不避避光光条条件件下下储储存存2828个个月月，，其其含含量量由由15.615.6％％降降为为0.40.4％％；；而而包包合合后后包包合合物中的含量由物中的含量由10.510.5％下降为％下降为9.99.9％／说明％／说明nββ－－CYDCYD包合的生姜油包合物比原挥发油大大缓解这些成包合的生姜油包合物比原挥发油大大缓解这些成分的变化，提高了稳定性分的变化，提高了稳定性 2024/9/2新技术与新剂型112（三）掩盖药物的不良臭味和降低刺激性（三）掩盖药物的不良臭味和降低刺激性n例如：大蒜精油包合物例如：大蒜精油包合物l大大蒜蒜精精油油其其臭臭味味及及对对胃胃肠肠道道的的刺刺激激性性十十分分突突出出／／大大蒜蒜精精油油具具有有抗抗菌菌、、杀杀灭灭寄寄生生虫虫作作用用；；近近年年来来也也发发现现其其具具有有降降血血脂脂、、抗癌等作用／国外将大蒜精油开发为抗哀老制剂抗癌等作用／国外将大蒜精油开发为抗哀老制剂l包包合工艺确定：将将大大蒜蒜精精油油滴滴入入pH2pH2枸枸橼橼酸酸溶溶液液／／再再将将其其加加入入ββ－－CYDCYD饱饱和和溶溶液液中中／／搅搅拌拌下下制制成成包包合合混混悬悬液液，，静静置置，，0 0－－5℃5℃冷冷藏藏24h24h，，抽抽滤滤，，40℃40℃以以下下干干燥燥／／制制得得白白色色粉粉末末包包合合物／另外采用超声波法和高速组织捣碎机法进行比较物／另外采用超声波法和高速组织捣碎机法进行比较 三种包合方法比较：三种包合方法比较：见下表 包合方法包合方法 包和时间包和时间 收率％收率％ 大蒜精油含量％大蒜精油含量％ 包合物臭味包合物臭味超声波法超声波法 25min 68.925min 68.9±±4.4 10.64.4 10.6±±0.8 0.8 小小高速组织捣碎机法高速组织捣碎机法 3min 67.73min 67.7±±1.4 10.61.4 10.6±±1.2 1.2 极小极小电动搅拌法电动搅拌法 5h 60.95h 60.9±±6.0 7.46.0 7.4±±2.4 2.4 较大较大n三三种种方方法法比比较较／／以以超超声声波波法法和和高高速速组组织织捣捣碎碎机机法法制制得得的的包包合物，收率较高，臭味小，含量高，省时省工合物，收率较高，臭味小，含量高，省时省工2024/9/2新技术与新剂型114（四）提高药物稳定性（四）提高药物稳定性( (stability) )n许许多多药药物物受受热热、、湿湿、、光光、、空空气气和和化化学学环环境境的的影影响响，，易易挥挥发发或或升华失去部分或全部药效／包合物将增加药物的稳定性升华失去部分或全部药效／包合物将增加药物的稳定性（（1 1））防防氧氧化化：如硝基苯1－金刚烷盐在空气中易被氧化分解／用β－CYD包合后，被氧化分解的程度只为原药的1／28（（2 2））防防光光分分解解：如前列腺素PGE2在40℃紫外光下照射3h，活性损失50％，6h损失约75％／而包合物24h无损失，10d仅损失5％（（3 3））防防热热破破坏坏：如水杨酸苯酯在100℃加热8h被破坏71.7％／环糊精包合物仅为21.8％2024/9/2新技术与新剂型115 The End制剂新技术（制剂新技术（I I））。