铜绿假单胞菌所致VAP流行病学发病机制和治疗.ppt

铜绿假单胞菌所致呼吸机相关性肺炎 VAP 的流行病学 发病机制及治疗 BerraLetal MinervaAnestesiol2010 76 824 32 铜绿假单胞菌属于假单胞菌属 为需氧 无芽孢 革兰染色阴性杆菌 可导致各种感染性疾病2004年 美国CDC国家院内感染监测系统 NNIS 报告 铜绿假单胞菌是院内感染常见致病菌 耐药率极高铜绿假单胞菌在ICU的检出率高 主要导致重症肺炎及脓毒症 患者发病率和死亡率高 本综述旨在调查铜绿假单胞菌所致VAP的流行病学 高危人群 细菌作用机制等 BerraLetal MinervaAnestesiol2010 76 824 32 铜绿假单胞菌所致VAP流行病学及高危人群铜绿假单胞菌所致VAP作用机制及治疗 机械通气患者铜绿假单胞菌所致VAP发病率高 机械通气患者 VAP47 铜绿假单胞菌所致VAP35 一项回顾性队列研究显示 47 27 57 机械通气患者出现VAP 出现VAP的患者 其中35 由铜绿假单胞菌所致 外科ICU铜绿假单胞菌所致VAP发病率高 VAP是外科ICU创伤患者常见院内感染性疾病对创伤中心113例VAP患者的回顾性调查显示 早发VAP的主要致病菌为流感嗜血杆菌 铜绿假单胞菌多见于晚发VAP患者113例患者中55例 35 出现复发 72 复发的VAP由假单胞菌属 不动杆菌属或窄食单胞菌属所致 BerraLetal MinervaAnestesiol2010 76 824 32 心外科患者铜绿假单胞菌所致VAP发病率高 5 7 数据显示 心脏外科术后VAP发病率达2 1 5 7 N 971 在欧洲进行的一项多中心调查 VAP是心外科患者最常见的院内感染 发生率达2 1 病原体检出率 肠杆菌科细菌45 铜绿假单胞菌20 MRSA10 其他25 N 1844 一项单中心调查显示 心外科患者VAP的发生率达5 7 病原体检出率 肠杆菌科细菌33 铜绿假单胞菌29 金黄色葡萄球菌27 MRSA 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 BerraLetal MinervaAnestesiol2010 76 824 32 铜绿假单胞菌感染危害严重 铜绿假单胞菌感染临床治疗应答率低 病死率高 百分比 一项回顾性对照研究 评估314例经血培养证实由金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌感染所致感染与死亡率的相关性 患者一旦获得血培养结果 证实是MSSA MRSA或铜绿假单胞菌所致感染 在48小时内即开始接受治疗 Osmonsetal Chest2004 125 607 16 N 49 铜绿假单胞菌所致VAP患者病死率高 铜绿假单胞菌所致VAP患者病死率显著高于其他病原体感染 LunaCMetal NosocomialAcinetobacterpneumonia Respirology 2007 12 6 787 91 病死率 P 0 05 假单胞菌或不动杆菌感染 其他病原体感染 MDR铜绿假单胞菌感染高危因素 MDR铜绿假单胞菌感染高危人群 长时间机械通气 住院或入住ICU时间较长 长期血液透析 长期居住护理之家 免疫缺陷 近期接受抗菌药物治疗 近期住院治疗 BerraLetal MinervaAnestesiol2010 76 824 32 MDR 多重耐药 铜绿假单胞菌所致VAP流行病学及高危人群铜绿假单胞菌所致VAP作用机制及治疗 细菌导致感染的作用机制 定植 抵御宿主防御功能 引起组织损伤 在宿主体内繁殖 感染 干扰或逃避局部的吞噬作用及体液介导的免疫作用 繁殖速度对细菌致病性极其重要 如果增殖较快 细菌更容易克服机体防御机制 易在体内生存 细菌通过具有黏附作用的结构黏附在宿主呼吸道 消化道 尿道等处 细菌分泌的毒素 蛋白酶等损伤机体组织 影响机体功能 机械通气患者免疫防御功能受损 患者易发感染 正常情况下 宿主具有足够的防御功能抵制铜绿假单胞菌感染但是 当患者呼吸道插管时 即使患者免疫功能正常 插管仍可降低患者呼吸道粘膜纤毛清除率 损伤上皮细胞 影响机体防御功能 导致细菌毒性因子进入人体 加重肺部损伤 BerraLetal MinervaAnestesiol2010 76 824 32 铜绿假单胞菌导致VAP的发病机制 铜绿假单胞菌通过细菌表面结构 鞭毛 菌毛 脂多糖等 在呼吸道定植 细菌释放毒性因子 外毒素A 绿脓菌素 脓菌素 蛋白酶等 可逃避宿主免疫防御 在宿主体内繁殖 导致宿主肺部损伤 BerraLetal MinervaAnestesiol2010 76 824 32 铜绿假单胞菌表面黏附结构 BerraLetal MinervaAnestesiol2010 76 824 32 铜绿假单胞菌致病因子 1 绿脓菌素是一种蓝色 可溶于氯仿的化合物 可形成过氧化物 直接损伤呼吸道此外 绿脓菌素还能抑制上皮细胞的生长和淋巴细胞的增殖 从而抑制宿主免疫应答 诱导中性粒细胞的凋亡 铜绿假单胞菌的生长需要大量的铁脓菌素可与细菌外部环境的铁结合从而促进自身的生长 碱性蛋白酶是一种纤维蛋白溶解酶能抑制宿主起始防御反应 加重肺部损伤 BerraLetal MinervaAnestesiol2010 76 824 32 铜绿假单胞菌致病因子 2 蛋白酶 是一种丝氨酸蛋白酶 与各种蛋白酶的降解有关 包括纤维蛋白原 免疫球蛋白G 纤溶酶原等蛋白酶 可同时参与细菌定植及慢性肺损伤 假单胞菌属弹性蛋白酶是一种金属蛋白酶 可降低宿主免疫球蛋白 补体因子 细胞因子等的表达假单胞菌属弹性蛋白酶与肺部损伤的严重程度相关 弹性蛋白酶可直接损伤肺组织 加重炎症反应 铜绿假单胞菌可分泌两种磷脂酶C 溶血性和非溶血性溶血性磷脂酶能降低表面活性物质的功能 干扰蛋白激酶C的反应过程 BerraLetal MinervaAnestesiol2010 76 824 32 铜绿假单胞菌致病因子 3 外毒素A是铜绿假单胞菌分泌最多的一种外毒素 能直接抑制细胞蛋白质的合成 影响细胞功能释放TNF IL 10 IL 6和IL 8 抑制免疫因子的形成 降低宿主免疫防御功能 加重感染 TTSS可使细菌释放的毒素直接进入宿主细胞 与肺损伤密切相关 QS可使细菌具有相同的作用机制 如形成生物被膜 活动性 产生致病因子 细胞集合等 BerraLetal MinervaAnestesiol2010 76 824 32 VAP是ICU患者常见院内感染性疾病 铜绿假单胞菌在VAP患者体内检出率高铜绿假单胞菌所致VAP患者病死率高 危害严重铜绿假单胞菌通过细菌表面黏附结构在宿主呼吸道定植 同时释放毒性因子逃避宿主免疫防御 在宿主体内繁殖 导致肺部损伤 由于铜绿假单胞菌所致VAP病情严重 患者预后不佳 因此 对于铜绿假单胞菌所致VAP的治疗 权威指南推荐起始经验性联合治疗 ATS指南推荐亚胺培南联合其他抗菌药物治疗铜绿假单胞菌所致VAP 2005年ATS指南 晚发或伴有MDR病原体感染高危因素的HAP VAP和HCAP患者抗菌药物选择 AmJRespirCritCareMed 2005 171 388 416 指南推荐亚胺培南联合抗假单胞菌氟喹诺酮类或氨基糖苷类治疗铜绿假单胞菌感染 亚太共识推荐亚胺培南治疗早发铜绿假单胞菌所致VAP 2008年亚太共识 早发VAP患者抗菌药物选择 AsianHAPWorkingGroup AmJInfectControl2008 36 S83 92 亚太共识推荐亚胺培南治疗晚发铜绿假单胞菌所致VAP 2008年亚太共识 晚发VAP患者抗菌药物选择 AsianHAPWorkingGroup AmJInfectControl2008 36 S83 92 指南推荐亚胺培南联合抗氟喹诺酮类或氨基糖苷类治疗铜绿假单胞菌感染 联合治疗降低铜绿假单胞菌感染的死亡率 荟萃分析显示 与单药治疗相比 联合治疗能显著降低铜绿假单胞菌所致菌血症的死亡率 比值比 0 50 95 CI0 30 0 79 SafdarNetal LancetInfectDis2004 4 519 27 支持联合治疗比值比支持单药治疗 95 可信区间 支持联合治疗比值比支持单药治疗 95 可信区间 亚胺培南对铜绿假单胞菌的杀菌速度快 1h杀菌活性达98 2 1h杀菌活性 MatsudaKetal JpnJAntibiot 2000Dec 53 12 667 71 亚胺培南迅速杀灭铜绿假单胞菌 一项抗菌药物对铜绿假单胞菌的体外抗菌活性研究 亚胺培南与氨基糖苷类联合对铜绿假单胞菌具有协同作用 亚胺培南与阿米卡星联合50 的菌株出现协同或部分协同作用 亚胺培南与异帕米星联合50 的菌株出现协同或部分协同作用 对24株耐药铜绿假单胞菌 对受试药物均耐药 的体外研究 评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和 FICIs FICIs 联合时甲药的MIC 甲药的MIC 联合时乙药的MIC 乙药的MICFICIs 0 5协同作用 0 5 FICIs 1 0部分协同作用 1 0 FICIs 4 0无关作用 4 0 FICIs拮抗作用MIC50 90 亚胺培南64 128mg L 阿米卡星64 512mg L 异帕米星32 1024mg L SongWetal InternationalJournalofAntimicrobialAgents 2003 21 8 12 亚胺培南可有效治疗院内肺炎 临床有效率 一项多中心 前瞻性 随机 双盲 对照研究 评估亚胺培南 1gq8h 与哌拉西林 他唑巴坦 4g 500mgq8h 治疗院内肺炎的疗效和安全性 患者若怀疑铜绿假单胞菌感染 联合氨基糖苷类治疗 85 110 76 107 亚胺培南治疗院内肺炎的临床有效率达77 3 SchmittDVetal Infection2006 34 127 134 哌拉西林 他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌的临床疗效与体外药敏数据不一致 2011年CLSI发布的最新标准 对于铜绿假单胞菌 哌拉西林 他唑巴坦MIC 64 g mL表示敏感但是 研究显示 即使药敏结果显示敏感 当哌拉西林 他唑巴坦MIC值达32mg L到64mg L时 初始经验性使用哌拉西林 他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌菌血症 患者30天病死率显著高于对照组 VincentHTetal ClinicalInfectiousDiseases 2008 46 862 7 30天病死率 P 0 004 P 0 673 6 7 6 27 3 10 8 39 MIC值32mg L到64mg L MIC值 16mg L 主要研究组对照组患者用药情况 7例接受碳青霉烯类 亚胺培南或美罗培南 11例接受头孢菌素 头孢他啶 头孢吡肟 4例接受氟喹诺酮类 环丙沙星 左氧氟沙星 5例接受氨基糖苷类 妥布霉素或阿米卡星 治疗 小结 铜绿假单胞菌所致VAP流行病学及高危人群铜绿假单胞菌所致VAP发病率高 病死率高长时间机械通气 住院或入住ICU时间较长 近期接受抗菌药物治疗 长期透析治疗 免疫缺陷等是MDR铜绿假单胞菌感染高危因素铜绿假单胞菌所致VAP发病机制铜绿假单胞菌通过细菌表面黏附结构在宿主呼吸道定植 同时释放毒性因子逃避宿主免疫防御 在宿主体内繁殖 导致肺部损伤铜绿假单胞菌所致VAP的治疗权威指南一致推荐亚胺培南联合氨基糖苷类或氟喹诺酮类治疗铜绿假单胞菌所致VAP亚胺培南可迅速杀灭铜绿假单胞菌 与氨基糖苷类联合具有协同效应 谢谢 。