第八章核酸代谢.ppt

第八章第八章核苷酸代谢核苷酸代谢Metabolism of Nucleotides概述概述•核酸的消化与吸收核酸的消化与吸收食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白质核酸核酸(RNA(RNA及及DNA)DNA)胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶碱基碱基戊糖戊糖核苷酶核苷酶（分解排出）（分解排出）•核苷酸生物学功能核苷酸生物学功能–核酸合成原料（主）核酸合成原料（主）–体内能量利用形式体内能量利用形式–参与代谢和生理调节参与代谢和生理调节–组成辅酶组成辅酶–活化中间代谢物活化中间代谢物第一节第一节 嘌呤核苷酸代谢嘌呤核苷酸代谢•嘌呤核苷酸结构嘌呤核苷酸结构AMPGMP1 1嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢（一）嘌呤核苷酸的从头合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成1.1.定义：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及定义：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及 CO2等简单物质为原料，经过一系列等简单物质为原料，经过一系列 酶促反应，合成嘌呤核苷酸的过程酶促反应，合成嘌呤核苷酸的过程2.2.部位：胞液部位：胞液从头合成途径从头合成途径补救合成途径补救合成途径3.3.元素来源元素来源甘氨酸甘氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）CO2天冬氨酸天冬氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺（酰胺基）（酰胺基）4.4.过程过程次黄嘌呤核苷酸（次黄嘌呤核苷酸（IMP）合成）合成IMP转变为转变为AMP和和GMPR-5-P（（5-磷酸核糖磷酸核糖））ATPAMPPRPPPRPP合成酶合成酶PP-1-R-5-P（（磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸））谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺转移酶酰胺转移酶H2N-1-R-5´-P（（5 5´- -磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）IMP AMP GMPATP供能，依次与供能，依次与Gly y，，甲炔甲炔基，基，Gln，，CO2，，Asp, ,甲酰基甲酰基反应反应IMP生成总反应过程生成总反应过程①①腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 ③③IMP脱氢酶脱氢酶②②腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 ④④GMP合成酶合成酶AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶小结：小结：从头合成的特点从头合成的特点•是在是在磷酸核糖磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤环分子上逐步合成嘌呤环 不是先单独合成嘌呤碱后再与磷酸核糖结合不是先单独合成嘌呤碱后再与磷酸核糖结合•是体内嘌呤核苷酸的主要来源，耗大量氨基酸是体内嘌呤核苷酸的主要来源，耗大量氨基酸和和ATP•肝是体内从头合成的主要器官肝是体内从头合成的主要器官 其次是小肠黏膜和胸腺其次是小肠黏膜和胸腺 脑、骨髓及脾脏不能从头合成脑、骨髓及脾脏不能从头合成•催化酶以多酶复合体形式存在，调节酶是催化酶以多酶复合体形式存在，调节酶是磷酸磷酸核糖焦磷酸合成酶核糖焦磷酸合成酶和和磷酸核糖酰胺转移酶磷酸核糖酰胺转移酶（二）嘌呤核苷酸的补救合成（二）嘌呤核苷酸的补救合成1.1.定义：利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经定义：利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经 过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸 的过程。

的过程2.2.部位：脑、骨髓、脾脏部位：脑、骨髓、脾脏3.3.酶：酶： 腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribo syl transferase, APRT) 次黄嘌呤次黄嘌呤- -鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) 腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)腺嘌呤腺嘌呤 + PRPPAMP + PPiAPRT次黄嘌呤次黄嘌呤 + PRPPIMP + PPiHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤 + PRPPHGPRTGMP + PPi腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP4.4.过程：过程：5.5.生理意义生理意义Ø补救合成节省从头合成时的能量和一些氨补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗基酸的消耗Ø体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成行补救合成（三）嘌呤核苷酸相互转变（三）嘌呤核苷酸相互转变IMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+ NADP+NH3（四）脱氧核苷酸生成（四）脱氧核苷酸生成在在核苷二磷酸核苷二磷酸水平上进行水平上进行（（N代表代表A、、G、、U、、C等碱基）等碱基）NDP核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶，，Mg2+dNDP还原型硫氧化还原型硫氧化还原蛋白还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧氧化型硫氧化还原蛋白化还原蛋白SSNADPH + H+NADP+硫氧化还原蛋白还原酶硫氧化还原蛋白还原酶(FAD)dNDP + ATP 激酶激酶dNTP + ADP( (五五) )嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物 一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。

一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物 方式：竞争性抑制方式：竞争性抑制嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物氨基酸类似物 叶酸类似物叶酸类似物6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤6-6-巯基鸟嘌巯基鸟嘌呤呤8-8-氮杂鸟嘌氮杂鸟嘌呤呤氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤Ø6-6-巯基嘌呤（巯基嘌呤（6 6MP））次黄嘌呤次黄嘌呤(H)6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)6 6MP作用作用机理：机理：•经磷酸核糖化生成经磷酸核糖化生成6 6MP核苷酸，抑制核苷酸，抑制IMP向向AMP和和GMP转变转变•通过竞争性抑制，影响次黄嘌呤通过竞争性抑制，影响次黄嘌呤- -鸟嘌呤磷酸鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（核糖转移酶（HGPRT），使），使PRPP中磷酸核糖中磷酸核糖不能向不能向G及及I转移，阻止补救合成途径转移，阻止补救合成途径•6MP与与IMP结构相似，反馈抑制结构相似，反馈抑制PRPP酰胺转酰胺转移酶干扰磷酸核糖胺形成，阻断从头合成途径移酶干扰磷酸核糖胺形成，阻断从头合成途径甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（（FGAR））PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（（Gln））=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（（GAR））==甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（（FGAM））5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（（AICAR））=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（（FAICAR））IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（（H））PRPPPPi=AMP=GMP==PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A））6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX二、嘌呤核苷酸的分解代谢二、嘌呤核苷酸的分解代谢 部位：肝、小肠、肾部位：肝、小肠、肾核苷酸核苷酸核苷核苷核苷酸酶核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶碱基碱基1-1-磷酸核糖磷酸核糖补救合成补救合成尿酸尿酸嘌呤碱的最终嘌呤碱的最终代谢产物代谢产物AMPGMPH（（次黄嘌呤次黄嘌呤））GX（（黄嘌呤黄嘌呤））黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤黄嘌呤氧化酶氧化酶n 痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制第二节第二节 嘧啶核苷酸代谢嘧啶核苷酸代谢n 嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构1 1嘧啶核苷酸的合成代谢嘧啶核苷酸的合成代谢（一）嘧啶核苷酸的从头合成（一）嘧啶核苷酸的从头合成1.1.部位：肝（主）；胞液部位：肝（主）；胞液2.2.原料：原料： 谷氨酰胺、二氧化碳和天冬氨酸谷氨酰胺、二氧化碳和天冬氨酸从头合成途径从头合成途径补救合成途径补救合成途径3.3.元素来源元素来源4.4.特点：特点： 先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相连先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相连氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸5.5.过程：过程：①①尿嘧啶核苷酸的生成尿嘧啶核苷酸的生成谷氨酰胺谷氨酰胺 + + HCO3-氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酶酸合成酶IIII2ATP2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸 + + 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸CPS-ICPS-II肝细胞线粒体中肝细胞线粒体中氨氨N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸胞液（所有细胞）胞液（所有细胞）谷氨酰胺谷氨酰胺无无分布分布氮源氮源变构激活剂变构激活剂功能功能尿素合成尿素合成嘧啶嘧啶 合成合成CPS-ICPS-II肝细胞线粒体中肝细胞线粒体中氨氨N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸胞液（所有细胞）胞液（所有细胞）谷氨酰胺谷氨酰胺无无分布分布氮源氮源变构激活剂变构激活剂功能功能尿素合成尿素合成嘧啶嘧啶 合成合成氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶 I、II 的区别的区别②②胞嘧啶核苷酸的生成胞嘧啶核苷酸的生成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+Pi③③ dTMP或或TMP的生成的生成UDP脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMPTMP合酶合酶N5, N10-甲烯甲烯FH4FH2FH2还原酶还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸脱氧胸苷一磷酸dTMP小结：小结：嘌呤及嘧啶核苷酸的互变嘌呤及嘧啶核苷酸的互变•无论嘌呤还是嘧啶核苷酸，当由核糖核苷酸无论嘌呤还是嘧啶核苷酸，当由核糖核苷酸向脱氧核糖核苷酸转变时，都发生在向脱氧核糖核苷酸转变时，都发生在核苷二核苷二磷酸磷酸水平上水平上•嘌呤核苷酸间的互变（嘌呤核苷酸间的互变（I、、G和和A）均可发生）均可发生在在核苷一磷酸核苷一磷酸水平上水平上•由尿嘧啶核苷酸转变为胞嘧啶核苷酸时，发由尿嘧啶核苷酸转变为胞嘧啶核苷酸时，发生在生在核苷三磷酸核苷三磷酸水平上水平上•脱氧嘧啶核苷酸的互变发生在脱氧嘧啶核苷酸的互变发生在核苷一磷酸核苷一磷酸水水平上平上嘧啶（除嘧啶（除C C) ) + + PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 + + PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + + ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 + + ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP +ADP（二）嘧啶核苷酸的补救合成（二）嘧啶核苷酸的补救合成（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物n嘧啶类似物：活性形式为嘧啶类似物：活性形式为FdUMPFdUMP或或FUTPFUTP胸腺嘧啶胸腺嘧啶( (T) )5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)抑制胸苷酸合酶，阻断抑制胸苷酸合酶，阻断dTMPdTMP的合成的合成n某些改变了核糖结构的核苷类似物某些改变了核糖结构的核苷类似物UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸二、嘧啶核苷酸的分解代谢二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱嘧啶碱1- -磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2OCO2 + NH3β-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶β-脲基异丁酸脲基异丁酸β-氨基异丁酸氨基异丁酸H2O丙二酸单酰丙二酸单酰CoA乙酰乙酰CoATAC肝肝尿素尿素甲基丙二酸单酰甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATAC糖异生糖异生本章重要知识点本章重要知识点•嘌呤核苷酸从头合成的定义、元素来源、关嘌呤核苷酸从头合成的定义、元素来源、关键步骤和关键酶；补救合成的定义及酶；键步骤和关键酶；补救合成的定义及酶；6-MP作用机理；痛风形成原因及防治作用机理；痛风形成原因及防治•嘧啶核苷酸从头合成定义、元素来源、与嘌嘧啶核苷酸从头合成定义、元素来源、与嘌呤的不同点、关键步骤及关键酶；补救合成呤的不同点、关键步骤及关键酶；补救合成的定义及酶；的定义及酶；5-FU作用机理作用机理。