药物化学：第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药.ppt

第六章第六章 解热镇痛药和非甾解热镇痛药和非甾体抗炎药体抗炎药Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents思考思考l为什么解热镇痛药和非甾体抗为什么解热镇痛药和非甾体抗炎药在同一章里学习？炎药在同一章里学习？l解热镇痛药和非甾体抗炎药两解热镇痛药和非甾体抗炎药两类药的区别是什么？类药的区别是什么？第一节第一节 解热镇痛药解热镇痛药lAntipyretic Analgesics学习内容学习内容一、了解该类药物的分类及发展一、了解该类药物的分类及发展二、重点掌握乙酰水杨酸、扑热二、重点掌握乙酰水杨酸、扑热息痛的化学结构、制备、理化性息痛的化学结构、制备、理化性质质解热镇痛药的作用解热镇痛药的作用l解热解热–使发热的体温降至正常使发热的体温降至正常l镇痛镇痛–对慢性钝痛有良好的作用对慢性钝痛有良好的作用–常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等痛、关节痛等解热解热镇痛药的镇痛药的作用部位作用部位l作用于作用于下丘脑下丘脑的体温调节中枢的体温调节中枢 –使发热的体温降至正常。

使发热的体温降至正常l对正常的体温无影响对正常的体温无影响解热解热镇痛镇痛药的药的作用部位作用部位l作用于作用于外周外周抑制环氧酶抑制环氧酶 –对牙痛、头痛、神经痛、肌肉对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用良好的作用作用靶点作用靶点l前列腺素（前列腺素（Prostaglandine，，PG））l作用机理：作用机理：–抑制抑制Prostaglandine的生物合成的生物合成作用靶点作用靶点l实验依据：实验依据： –在体外有抑制在体外有抑制Prostaglandine环氧环氧酶的作用酶的作用 –解热镇痛作用与抑制环氧酶的活解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行性相平行解热镇痛药解热镇痛药与与镇痛药镇痛药的比较的比较l作用部位作用部位 外周外周 中枢中枢l作用靶点作用靶点 环氧酶环氧酶 阿片受体阿片受体–不能代替吗啡类使用不能代替吗啡类使用–它只对慢性钝痛有良好的作用它只对慢性钝痛有良好的作用 –牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛–无成瘾性无成瘾性分类（化学结构）分类（化学结构）l水杨酸类（阿司匹林）水杨酸类（阿司匹林）l苯胺类（对乙酰氨基酚）苯胺类（对乙酰氨基酚）l吡唑酮类（安乃近）吡唑酮类（安乃近）阿司匹林阿司匹林lAspirinl乙酰水杨酸乙酰水杨酸结构与命名结构与命名l2-（乙酰氧基）苯甲酸（乙酰氧基）苯甲酸l（（2-Acetoxybenzoic acid））发展发展- -早期历史早期历史l在公元前十五世纪在公元前十五世纪Hippocratesl描述了咀嚼柳树皮描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛可以减轻疼痛发展发展- -早期历史早期历史l在在1838年年Salicylic Acid首次从植首次从植物提取出来。

物提取出来l1860年年Kolbe合成合成l开辟了一条工业生产的道路开辟了一条工业生产的道路l不久不久Salicylic Acid的衍生物在临的衍生物在临床上使用床上使用l1875年水杨酸钠作为在临床上使年水杨酸钠作为在临床上使用用l1886年水杨酸苯酯应用于临床年水杨酸苯酯应用于临床发现发现—阿阿司匹林司匹林l乙酰水杨酸（阿司匹林）于乙酰水杨酸（阿司匹林）于1853年被年被合成合成l在在1899年开始药用年开始药用合成合成杂质杂质l未反应的原料未反应的原料l产品储存水解产生产品储存水解产生Salicylic Acidl检查法检查法 –用铁盐产生紫堇色，检查游离用铁盐产生紫堇色，检查游离Salicylic Acid的存在的存在过敏性杂质过敏性杂质l合成中可能有合成中可能有乙酰水杨酸酐乙酰水杨酸酐副产物副产物生成生成 –可引起过敏反应可引起过敏反应 –含量不超过含量不超过0.003%（（W/W）时，）时，则无影响则无影响理化性质理化性质l1, 水解及产物的变化水解及产物的变化l2, 氧化氧化l3, 鉴别反应鉴别反应水解及产物的变化水解及产物的变化l水解生成水解生成Salicylic Acid，，lSalicylic Acid较易氧化较易氧化–酚羟基被氧化成醌型有色物质酚羟基被氧化成醌型有色物质–空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色–水溶液变化更快水溶液变化更快 –碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。

可促进反应进行鉴别反应鉴别反应lAspirin的水溶液加热放冷后的水溶液加热放冷后l与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色鉴别反应鉴别反应lAspirin的碳酸钠溶液加热放冷的碳酸钠溶液加热放冷后后l与稀硫酸反应与稀硫酸反应–析出白色沉淀，并发出醋酸臭气析出白色沉淀，并发出醋酸臭气代谢代谢l代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物，酸的结合物，–并以此从肾脏排出体外并以此从肾脏排出体外作用作用l百年来的临床应用，证明为有效百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药的解热镇痛药�l现仍广泛用于治疗伤风、感冒、现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等慢性风湿痛及类风湿痛等作用靶点作用靶点l不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂剂l抑制血小板中血栓素抑制血小板中血栓素A2（（TXA2的合成的合成l–具有强效的抗血小板凝聚作用具有强效的抗血小板凝聚作用老药新用途老药新用途l用于心血管系统疾病的预防和治用于心血管系统疾病的预防和治疗疗l最近研究还表明：对结肠癌有预最近研究还表明：对结肠癌有预防作用防作用l其应用范围不断被拓展其应用范围不断被拓展不良反应不良反应l对胃粘膜的刺激作用对胃粘膜的刺激作用l可引起胃及十二指肠出血等症可引起胃及十二指肠出血等症 –游离羧基存在游离羧基存在 –将将Aspirin制成前药（盐、酰胺或制成前药（盐、酰胺或酯）酯）阿司匹林衍生物阿司匹林衍生物对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚l扑热息痛扑热息痛lParacetamol结构与命名结构与命名lN-（（4-羟基苯基）乙酰胺羟基苯基）乙酰胺l（（N-（（4-Hydroxyphenyl））acetamide））发现发现—乙酰苯胺乙酰苯胺l在在1886年发现乙酰苯胺年发现乙酰苯胺–具很强的解热镇痛作用，称退热冰具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用。

并在临床上使用–其毒性太大其毒性太大 可导致出现高铁血红蛋白和黄疸可导致出现高铁血红蛋白和黄疸–在临床上已不用在临床上已不用发现发现—非那西丁非那西丁l随后发现对氨基酚的羟基被醚化随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低，后，药理作用增强而毒性降低，l在在1887年合成非那西汀年合成非那西汀l–对头痛、发热、风湿痛、神经对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，痛及痛经等效果显著，l–曾广泛用于临床曾广泛用于临床非那西丁非那西丁—撤消撤消l70年代发现年代发现Phenacetin对肾有持续性对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性生毒性l被各国陆续废弃使用被各国陆续废弃使用发现发现—扑热息痛扑热息痛l1893年上市的解热镇痛药年上市的解热镇痛药l良好的解热镇痛作用良好的解热镇痛作用 –临床上用于发热、头痛、风湿痛临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等，神经痛及痛经等，l毒性低于毒性低于Phenacetin合成合成主要杂质主要杂质l药典规定应检查药典规定应检查对氨基酚对氨基酚 –对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色液作用呈色理化性质理化性质l1, 稳定性稳定性l2, 水解性水解性l3, 鉴别反应鉴别反应稳定性稳定性l本品在空气中稳定本品在空气中稳定l水溶液中的稳定性与溶液的水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关值有关水解性水解性l在酸性介质中水解生成对氨基酚在酸性介质中水解生成对氨基酚鉴别反应鉴别反应l水溶液与水溶液与三氯化铁三氯化铁溶液反应，呈溶液反应，呈蓝紫色蓝紫色l芳伯胺特征反应芳伯胺特征反应–其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性再与碱性β-萘酚反应，呈红色萘酚反应，呈红色主要学习内容主要学习内容l重点药物重点药物–阿司匹林和扑热息痛阿司匹林和扑热息痛l药物的合成与杂质药物的合成与杂质l药物代谢与毒性药物代谢与毒性习题（一）习题（一）l奥美拉唑的作用机制是奥美拉唑的作用机制是A.组胺受体组胺受体H2抑制剂抑制剂B.羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶还原酶C.质子泵抑制剂质子泵抑制剂D.血管紧张素转化酶抑制血管紧张素转化酶抑制E.组胺受体组胺受体H1抑制剂抑制剂C习题（二）习题（二）l下列药物中哪个是呋喃类下列药物中哪个是呋喃类H2受体拮抗剂受体拮抗剂A.西咪替丁西咪替丁B.法莫替丁法莫替丁C.昂丹司琼昂丹司琼D.雷尼替丁雷尼替丁E.奥美拉唑奥美拉唑D习题（三）习题（三）l下面哪些性质与奥美拉唑相符下面哪些性质与奥美拉唑相符A.为无活性的前药，在体内转化为活性物质为无活性的前药，在体内转化为活性物质B.为两性化合物，易溶于碱液，在强酸中易分解为两性化合物，易溶于碱液，在强酸中易分解C.用于治疗消化道溃疡用于治疗消化道溃疡D.受体拮抗剂受体拮抗剂E.分子中含有亚磺酰基和苯并咪唑结构分子中含有亚磺酰基和苯并咪唑结构√√√√习题（四）l结构中含有咪唑环，侧链含有胍基的药物结构中含有咪唑环，侧链含有胍基的药物l结构中含有苯并咪唑的质子泵抑制剂结构中含有苯并咪唑的质子泵抑制剂l结构中含有噻唑环的结构中含有噻唑环的H2受体拮抗剂受体拮抗剂l为丙胺类为丙胺类H1受体拮抗剂受体拮抗剂A.雷尼替丁雷尼替丁B.西咪替丁西咪替丁C.奥美拉唑奥美拉唑D. 氯苯那敏氯苯那敏E. 法莫替丁法莫替丁BCED习题（五）l关于西沙必利的叙述，下列哪个是正确的关于西沙必利的叙述，下列哪个是正确的A.从化学结构看，属于苯甲酰胺衍生物从化学结构看，属于苯甲酰胺衍生物B.可能是激活了可能是激活了5-HT4受体而起作用受体而起作用C.药用其反式外消旋体药用其反式外消旋体D.可导致非常严重的室性心率失常可导致非常严重的室性心率失常E.对胃轻瘫和反流病有效对胃轻瘫和反流病有效√√√√。