第二章麻醉用药.ppt

第三章麻醉用药,第一节全身麻醉药,第二节局麻药,第三节肌松药,引言：,祖国医药学在麻醉手术方面积累了丰富的经验，据记载公元二世纪华佗曾用酒服“麻沸散”进行全身麻醉，近年来应用现代科学知识和方法研究我国传统医药学，创制了我国特有的针刺麻醉和中药麻醉，引起国内外的重视 ※全身麻醉：作用于神经中枢，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉和反射消失 ※局部麻醉：作用于神经末梢或神经干，阻滞神经冲动的传导，使局部感觉消失，达到适于进行外科手术的要求 肌肉松弛药：麻醉辅助药第一节全身麻醉药,全麻药分为吸入性和非吸入性两类 ※吸入性全麻药作用特点:为易挥发的液体或气体，与一定比例的空气或氧气混合后，随吸气进入肺泡，扩散进入血液，分布至神经组织，发挥麻醉作用 ※非吸入性全身麻醉药作用特点: 通常为静脉注射给药麻醉作用发生快，对呼吸道无刺激，不良反应少是其优点但由于个体差异会使麻醉深度较难掌握,有引起呼吸抑制的危险1、重点药物,⑴乙醚 CH3OCH3,⑵笑气 N2O,⑶氯仿 CCL4,⑷环丙烷,第一节全身麻醉药,一、吸入性全麻药（又称挥发性全麻药）,※ ⑹甲氧氟烷 CH3O-CF2CHCl2,※ ⑸氟烷 CF3-CHBrCl,最早的全麻药物，1842年应用 优点：优良的全身麻醉作用，并能产生良好的镇痛及肌肉松弛作用， 缺点：易燃易爆，对呼吸道粘膜有刺激性，唾液和呼吸道粘液分泌增多，诱导和苏醒缓慢。

⑴乙醚,发展过程,N2O，1844年，化学性质稳定，不燃不爆，毒性较低，但麻醉作用较弱，在80-85%的浓度时才产生麻醉作用，此条件下氧含量低，易发生缺氧症⑵笑气 N2O,1847年，可产生良好的全身麻醉作用和肌肉松弛作用，但安全范围窄,同时对肝、肾的毒性较大，也有引发心律失常的症状，临床上已淘汰⑶氯仿,1933年，麻醉作用较强，且安全范围较宽，在体内诱导产生儿茶酚胺，起到维持血压的作用，虽有易燃性及引起心律失常等特点，现临床上仍有应用⑷环丙烷,氟烷、甲氧氟烷、恩氟醚、氟乙烯醚、七氟烷、异氟烷、地氟醚,1946年，氟化物系列,1,1,1-三氟-2-氯-2-溴乙烷 作用特点：全身麻醉作用强而迅速且恢复快，停药后病人立即苏醒对呼吸道粘膜刺激性小，对肝、肾无持久性损害，麻醉加深可抑制呼吸及循环本品一般只用于浅麻醉，单独使用时适用于小手术※⑸氟烷 CF3-CHBrCl,2,2-二氯-1,1-二氟乙基甲醚 适用于各种手术的麻醉和诱导麻醉,其镇痛和肌肉松弛作用较氟烷强,麻醉持续时间长,深度麻醉时,可出现心律不齐和血压下降,肝脏病人慎用,※⑹甲氧氟烷 CH3O-CF2CHCl2,2、合成工艺路线,以氟利昂为原料合成氟烷,氟利昂,1，1，2-三氟-2-氯乙烯,1，1，2-三氟-1-溴-2-氯乙烷,甲氧氟烷合成路线,5%ALCL3 CFCL2—CFCL2 CF2CL—CCL3（1，1-二氟-1，1，2，2-四氯乙烷）Zn,CH3OH CH3OH,NaOHCF2=CCL2 CHCL2-CF2OCH3 40～50℃ 10 ℃,,,,,3、吸入性麻醉药小结,近百年来，对吸入性麻醉药的作用机制进行了大量研究工作，但至今尚不能在分子水平给予确切的说明，最近的研究，多数人认为吸入麻醉药是直接作用于神经细胞膜，麻醉药能暂时改变生物膜的性质，当生物膜骤然增厚时，即可使动物进入全麻状态。

二、非吸入性全麻药,1、超短时巴比妥类静脉麻醉药P35,硫喷妥钠(举例:麦克维之死),美索比妥钠(是硫喷妥钠作用的3倍),,※定义:又称静脉麻醉药,是经静脉注入能够产生全麻状态的药物,最早:海索比妥,应用特点：超短时巴比妥静脉麻醉药因具有较高脂溶性，易通过血脑屏障，作用快，对呼吸道粘膜无刺激性，为超短时巴比妥类，缺点：安全范围小，高浓度会抑制呼吸和循环2、非巴比妥类,⑴盐酸氯胺酮 分离麻醉剂,※（K粉）：分离麻醉剂，能选择性阻断痛觉向丘脑和皮质传导，而不抑制整个中枢神经系统，注射后很快出现意识模糊，如入梦境，痛觉明显消失，对环境变化无反应，且出现古怪和不愉快的幻觉分离麻醉),⑵ γ-羟丁酸钠 浅麻醉维持药物,,非巴比妥类静脉麻醉药作用特点：诱导迅速，苏醒期短，作用时间有限，对呼吸循环系统影响较轻，除氯胺酮外都缺乏镇痛作用，目前，还没有能够完全取代硫喷妥钠的药物[还原酰化],[溴化],[缩合][水解],[重排反应],3、药物合成 盐酸氯胺酮的合成 P37,HCl,第二节局麻药,一、局麻药的发展,(一)对氨基苯甲酸酯及苯甲酸酯类,（盐酸普鲁卡因的发现）,(二)酰胺类,(三) 氨基酮类、氨基醚类及其它类,二、局麻药的合成：普鲁卡因的合成,三、局麻药的构效关系,四、局麻药的代谢,※作用特点：在身体的限定范围内能暂时、完全、可逆地 阻断神经冲动的传导功能，即在意识未消失的情况下，使 身体的某一部分失去感觉，以便进行外科手术。

一、局麻药的发展,(一)芳酸酯类,可卡因,爱康宁(无效),苯甲酸(无效),水解,※最早应用：南美洲古柯树叶中提取得到可卡因，1884年正式用于临床，但毒性较强，有成瘾性推测局麻作用与酯键关系密切,托哌可卡因:不具羧酸甲酯结构,同样具有较强的局麻作用,苯甲酸酯是必须的；,2、可卡因母核的简化,α-优卡因,β-优卡因,四氢吡咯环开裂、N-甲基去除仍有效但毒性增大3、苯甲酸酯类衍生物,苯佐卡因（麻团）,阿索方,水溶性小，成盐后酸性太强4、氨代烷基酯类,※盐酸普鲁卡因,成酯的醇中引入氨基或碱性N原子，溶解度↑ ，麻醉作用 ↑ 普鲁卡因结构的改进,⑴、苯环被取代，局麻作用↑ 氯普鲁卡因P40(3-24)局麻作用比普鲁卡因强2倍，毒性小约1/3，作用迅速持久⑵、羟普鲁卡因(3-25) 、奥布卡因(3-26) 麻醉作用皆比普鲁卡因强,⑶、 对位-NH2以烷氨基取代，局麻↑丁卡因(3-27)局麻作用比普鲁卡因强10倍，穿透力强，无血管收缩作用，为普鲁卡结构改造的突出成就⑷、以-S-代替-O-，脂溶性↑显效快硫卡因 (3-31),（5）、侧链碳链改变，麻醉时间↑稳定性↑徒托卡因(3-29),（二）、酰胺类,酰苯胺类：,利多卡因:比普鲁卡因强2倍,具有中等脂溶性,穿透力强,作用快,时效长,适用各种麻醉,局麻作用强,尼万宁:刺激性太强,不能用于麻醉,※利多卡因,利多卡因开辟了酰苯胺类局麻药的新领域,先后又有三甲卡因、丙胺卡因、卡波卡因、布比卡因,（三）、氨基酮类,氨基酮类 -CH2- 代酯中 -O-,※达克罗宁 P42（3-37）:表面麻醉作用强,显效快,主要用于内窥镜检查前的粘膜麻醉,,※法立卡因:表面麻醉剂P42（3-36）,(四)、氨基醚类,氨基醚类-O-代替局麻药结构中的酯基或酰胺基,,普拉莫辛 P42（3-39）:用于表面麻醉,二甲异喹:用于表面麻醉,其麻醉作用比可卡因 强1000倍,而毒性仅为可卡因的2倍,其它类：氨基甲酸酯类 较新的局麻药,非那卡因P43（3-42）属于脒类 化合物,用于眼科麻醉,(四)、其它类型,※三、盐酸普鲁卡因的合成 P44,副反应,,[氧化],,[酯化],[还原],四、局麻药的构效关系,亲脂性和亲水性的平衡,局麻骨架,Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,,Ⅳ,亲脂部分,中间部分,亲水部分,1、亲脂部分：为芳烃基及其电子等排体,⑴、局麻作用强度顺序为＞ ＞ ＞N S OH,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,苯环上引入给电子取代基4-NH2,4-C4H9NH-等,可增强局麻作用,2、中间部分,与持续时间及作用强度有关。

持续时间：当X为-CH2->-NH-> -S-> -O-,,氨基酮 酰胺 硫卡因 酯类,作用强弱：,n=2-3为好，太长毒性↑,,3、亲水部分,亲水部分多为叔、仲胺基，仲胺基链以C3-C5为好,叔胺基最为常见,二乙胺基\哌啶基\吡棵咯基活性基本相同,第三节 肌肉松弛药（Muscle Relaxants）,肌肉松弛药分类：⒈骨骼肌松弛药⒉中枢性肌肉松弛药,一、 骨骼肌松弛药,（一） 机理：作用于骨骼肌的神经肌肉接头处，阻断神经冲动正常传导到肌纤维，从而使骨骼肌松弛的药物 （二） 化学结构特点 ：含季铵盐结构部分，能减少全身麻醉药的用量使骨骼肌在较浅的麻醉下，就能得到充分松弛，进行手术 （三） 分类：按作用机制不同,可分为非去极化型和去极化型,1 非去极化型（竞争性肌松药）,乙酰胆碱结合运动终板膜的胆碱受体去极化作用 肌肉收缩⑴作用机理：它能与运动终板膜的胆碱受体相结合，但结合后它们本身并不能产生去极化作用，而且由于与乙酰胆碱争夺同一受体，故能阻止神经冲动时所释放的乙酰胆碱对运动终板膜所引起的去极化作用，结果使骨骼肌松弛可被抗胆碱酯酶药(新斯的明)所拮抗2）代表药物A 苄基异喹啉类药物※右旋氯筒箭毒碱：南美洲防己科植物提取得到,是最 早用于临床的苄基异喹啉类药物,我国研发情况 1.※氯甲左箭毒碱(P53)：从防己科海南轮环藤中分离出左旋箭毒碱,季铵化得氯甲左箭毒碱,作用与右旋氯筒箭毒碱相似,可替代其使用。

2.从防己科粉防己的根中分离出汉防己甲素,经季铵化得粉肌松具明显肌松作用，对呼吸肌无明显影响，可克服中药麻醉腹部手术肌松弛不足的缺点3.中草药锡生藤中分离出结晶性生物碱锡生碱，经季铵化得无旋光性锡肌松国外研发情况 1.阿曲库胺苯磺酸盐：新的双季铵神经阻断药2.多库氯铵：1991年上市，长效非去极化型神经阻断药，是一强效、起效慢，作用时间长的药物3.米库氯铵：短效肌松药4.阿库氯铵：肌松作用为右旋氯筒箭毒碱的1-1.5倍，2min起效，作用维持20-25minB 氨基甾体类药物 1.※泮库溴铵（巴夫龙）（3-58）：其肌松作用是氯筒箭毒碱的5倍 2.哌库溴胺：作用持续时间适中，副作用小 3.维库溴胺：中效非去极化型神经肌肉阻断药，其作用与泮库溴铵、氯筒箭毒碱相似，持续时间短，对心血管几乎无影响 ※戈拉碘铵（3-62）：三碘季铵酚、驰肌碘起效快，时效短 罗库溴胺：1994年上市，作用时间与维库溴胺、阿曲库胺相似 ※ 肌安松（3-63）： 用于中药麻醉、针刺麻醉时辅助药2 去极化型,1.作用机理：它能与运动终板膜的胆碱受体相结合，产生去极化作用，有时还能引起肌纤维短暂挛缩但它们与乙酰胆碱不同之处在于去极化作用持久，并使运动终板膜对乙酰胆碱的反应降低，产生肌肉松弛。

2.发现过程始于对氯筒箭毒碱构效关系的研究季铵结构是肌松作用的有效基团，氯筒箭毒碱两个季铵氮原子之间距离为1.3～1.5 nm，1948年，合成一系列结构较简单的双季铵化合物称为烃铵盐类，通式⊕ ⊕X (CH3)3N - (CH2)n-N (CH3)3·X (X:Br或I)n=9 ～12 距离为1.3 ～ 1.5 nm呈箭毒样作用，如碘化十甲季铵；n＞12箭毒样作用减低n=5 ～6 距离为0.6 ～ 0.9 nm，与乙酰胆碱相当，用于治疗高血压症，如六甲溴铵,3.代表药物,氯琥珀胆碱P55(3-66)：又名司可林，为目前常用去极化类肌松药，在体内存留时间短，临床易控药效，毒性和副作用均较小 溴己氨胆碱P56：具有去极化和非去极化双重作用对神经肌肉阻滞具有双重作用开始有短时间的去极化作用，几分钟后，为较长时间的非去极化的类箭毒样作用，适用于心脏、血管大手术缺点为抑制呼吸，不易控制缺乏有效的拮抗剂,二 中枢性肌肉松弛药,1 作用机理：作用于中枢神经系统的肌松药，主要阻滞中枢内中间神经元的冲动传递，用于缓解发生于骨骼肌及神经肌肉疾病的肌肉疼痛、痉挛或强直 2代表药物 （1）司泮托（强筋松）：是一种效能较强的肌松药，具有安神、镇静、强筋、消炎和抗痉挛作用。

（2）氯唑沙宗：主要用于治疗骨骼肌疾病和肌肉痉挛引起的疼痛。