肾虚血瘀型阿尔茨海默病应用参蓉益智汤联合安理申治疗的临床观察.docx

肾虚血瘀型阿尔茨海默病应用参蓉益智汤联合安理申治疗的临床观察前言阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease），又名老年痴呆，是一种慢性退行性脑退化疾病，主要为整体认知的改变，尤其是记忆力和执行功能的改变其患病率正在迅速攀升据世卫组织预测：估计全球总人数，到2050年将达到1.154亿AD患者，成为全世界最具挑战性的疾病之一[1]阿尔茨海默病的早期表现是短期记忆丧失，最终导致患者在5~10年内死亡因此，痴呆症的预防和治疗已成为医务人员面临的严重问题近年来，来自世界各地的学者一直在研究这种疾病，但仍然没有特效药物和治疗指南因此，中国的许多学者将注意力转向中医，中医被认为是潜在的治疗方法，试图寻找新的治疗途径[2]中医认为痴呆的病理机制为“肾精不足，故骨髓无以充盈，脑脉失去濡养”治疗应滋养肝肾，填补骨髓，活血化瘀根据阿尔茨海默病的发病机理不同，分类为阿尔茨海默病（AD，也称为老年性痴呆）、血管性痴呆（VD）和混合性痴呆三种类型[3]其中以AD的病因最为领先，是老年患者最常见的痴呆形式，占痴呆症总人数的70％阿尔茨海默病是一种中枢神经系统变性，其特征在于老年人的进行性认知功能障碍和行为障碍。

这种破坏性的疾病特征包括认的进行性和致残性缺陷，包括推理，注意力，判断力和理解力，记忆力和语言能力随着病情进展，至疾病后期，患者失去语言功能及自理能力病情发展速度因人而异，患者在确诊后的平均寿命是3～9年,最终因肺部感染、吞咽困难等原因造成的重度营养不良，致使身体极端虚弱及感染、全身脏器功能衰竭等原因死亡[4]其特征是淀粉样β（Aβ）斑块和神经元纤维的形成，这些异常蛋白诱导线粒体动力学紊乱和自噬系统缺陷祖国的中医对痴呆症有独到的见解，痴呆在古代被称为“神呆”、“呆痴”、“愚痴”、“癫痫”、“抑郁”等祖国医学认为肾精亏虚，而脑髓的充盈依靠后天肾精的转化而来，肾精亏虚致脑髓空虚，神机失常，是AD发生的主要病理基础，高岁之人，血瘀气滞，精气不能上荣，脑府失养，则神明不清，所以肾精不足、气血两虚，血瘀痰结是导致AD的主要病机大多数专家赞同肾虚髓亏为本，痰瘀阻滞为标，本虚标实，虚实夹杂，发为痴呆[5].吾师根据多年临床经验，认为高年之人肾虚髓消为本病发生的基础，血瘀气滞，脑络失畅贯穿AD发病的始终提出治疗以“补肾填精治其本，活血化瘀治其标”，结合现代药理研究成果，以地黄饮子方为基础加减，自拟参蓉养心汤。

本课题以参蓉益智汤为基础方，针对阿尔茨海默症中早期患者进行临床研究旨在通过观察治疗前后患者主要临床症状及其兼症、MMSE、HDS-R、ADL、中医临床症状积分评定和安全性评定，并用统计学方法进行分析比较深入研究AD早中期的发病机制，客观评价参蓉益智汤对AD早中期患者临床症状的影响，进一步探讨补肾活血法治疗AD早中期的临床疗效和机理，总结此方法治疗AD早中期的方药配伍及其证治规律希冀此项研究能取得预期效果，丰富和完善中医学关于AD早中期病因病机等相关理论知识，为AD早中期的临床防治工作积累宝贵的经验为治疗AD提供一种经济有效的方法，对进一步深入研究健脑益智抗衰老中药延缓AD的发展有所裨益1.资料1.1病例来源本课题的病例均来自山西医科大学第一附属医院2018年12月—2019年12月中医科门诊及住院部、神经内科门诊及证候属于AD中早期肾虚血瘀型的患者，按照统计学方式，估算样本量为62人，按10﹪的脱落率计算，纳入患者68人，治疗组与对照组均为34人1.2诊断标准1.2.1痴呆诊断标准参照美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病协会2011年发表的NIA-AA所有病因痴呆的诊断标准[7]1.2.2茨海默病的诊断标准参照NINCDS-ADRDA-RC(2007)阿尔茨海默病诊断的研究标准，亦被称为AD疾病诊断标准中的“金”标准[7]。

1.2.3痴呆程度的分级标准使用Morris开发的临床痴呆评分表（CDR）评定轻度，中度和重度痴呆的程度CDR为0时，无痴呆；CDR为1时，可疑痴呆；CDR为1.0时，轻度痴呆；CDR为2.0时，中度痴呆；CDR为3.0时，重度痴呆1.2.4中医诊断标准参照中国中医药学会老年学会老年痴呆病专题学术研讨会颁布的《老年呆病的诊断、辩证分型及疗效评定标准》（修订于1990年5月）为参照标准[8]1.2.5中医辨证标准(AD肾虚血瘀型)根据2002年修订的《中药新药治疗老年痴呆的临床研究指导原则》[9]，根据参蓉益智汤处方的组成、功能与主治，拟定本项研究的临床观察证型的辨证标准主症：智力下降，腰膝酸痛，疲倦困倦次症：表情呆板，思维迟钝，善惊易怒，脑转耳鸣，步履沉重，行走艰难，面颊潮红，小便失禁，大便自遗，面色晦暗，舌质红、暗或淡，苔薄，脉沉细弱以上主症至少具备2项(其中必须包括智能减退项)，次症需满足2项或以上，合舌脉即可诊断1.3病例选择1.3.1纳入标准（1）符合上述诊断标准；（2）受试者年龄为50岁以上；（3）根据痴呆程度分级量表（CDR）评分：CDR=1（轻度痴呆）或CDR=2（中度痴呆）；（4）简易智能精神量表(MMSE)得分:文盲<17分，小学文化程度<20分，中学及以上文化程度<24分；（5）签署知情同意书。

1.3.2排除标准：（1）血管性痴呆、混合性痴呆（同时患有AD、VD）及其他继发性痴呆；（2）老年抑郁症、精神病发作、癫痫史或其他精神功能障碍患者；（3）严重心血管、肝、肾系统等原发性疾病未能控制而影响药物疗效评定者；（4）具有呼吸系统、血液系统等重大感染疾患的患者；（5）依从性差者1.3.3病例剔除标准(1)纳入病例后，发现与纳入标准不相符的患者；(2)纳入后发现未按照本研究用药方案规定用药的患者1.3.4中止试验标准(1)患者按规定服药治疗过程中，出现程度较重的不良反应时应终中止试验；(2)试验过程中发现认知功能损害加重而易引发危险事件，应要求其中止试验；(3)申办者或政府相关部门基于某种考虑要求中止试验者2.研究方法2.1分组对经筛选符合纳排标准的68例患者，按照入院先后顺序，采用随机数表法将符合标准的68例患者随机分为治疗组和对照组（每组34例）2.2治疗方案对照组：给予安理申(盐酸多奈呱齐片)[厂家：江苏苏州卫才制药有限公司，国药准字H20070181]，5mg/d，口服；治疗组：在对照组的基础上加用参蓉养心汤参蓉养心汤：（1）药物组成：人参15g、枸杞子10g、肉苁蓉10g、五味子10g、田三七10g、山茱萸15g、当归10g、丹参10g、白芍10g、淫羊霍10g、石菖蒲6g。

2）中药剂型：试验中药均采用由山医一院中药房免煎颗粒（一方药业）3）用法：每次1剂，日两次，水冲服，饭前或饭后1小时服4）试验用药分配方法：使用统计学随机分配的方法，将药物按照随机数表进行随机编码，按照入组先后顺序分配用药5）治疗疗程：4周为一疗程，共治疗3个疗程注：合并用药要求：本研究期间对于患者原常规(稳定血压、降低血糖、调控血脂等)用药不予调整，禁用一切影响AD病程的中西药和镇静类药，所有用药均应详细记录2.3疗效观察指标（1）神经心理学量表积分：采用MMSE量表对患者的智能状态和痴呆严重程度进行评价，采用ADL量表对患者的日常生活自理能力进行评价2）观察中医证候积分量表（SDSVD）积分3）观察临床总疗效4）神经心理学量表积分：采用MMSE量表对患者的智能状态和痴呆严重程度进行评价，采用ADL量表对患者的日常生活自理能力进行评价5）观察中医证候积分量表（SDSVD）积分6）观察临床总疗效2.4临床疗效评价2.4.1判定中医疗效标准参见《中药新药治疗痴呆临床研究指导原则》中的SDSVD判断标准进行：证候积分减少率=(治疗前证候积分-治疗后证候积分）/治疗前证候积分×100%临床基本控制：AD患者的证候及兼症消失或基本消失，SDSVD表积分较治疗前减少≥95%；临床显效：AD患者的症状及其兼症明显改善；SDSVD表积分较治疗前减少≥70%；临床好转：AD患者的症状及其兼症有所好转；SDSVD表积分较治疗前减少≥30%；无效：AD患者的症状及其兼症无改变甚至恶化，SDSVD表积分较治疗前减少＜30％。

2.4.2认知功能改善疗效:参考简易智能精神检查量表(MMSE)积分进行判定：疗效指数=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前证候积分×100%临床基本控制：疗效指数≥85％；显效：疗效指数≥50%，＜85％；有效：疗效指数≥20%，＜50％；无效：疗效指数＜20%；恶化：疗效指数＜-20%2.4.3日常生活自理能力改善疗效:参考日常生活能力量表(ADL)积分进行判定：有效率=（有效人数＋显效人数）/总人数显效：为下降分数＞10分；有效：下降分数为6至10分；无效：下降分数≤5分2.4.4临床总疗效:以卫生部发布的《中药新药治疗痴呆临床研究指导原则》为指导标准[10]临床控制：记忆力康复，智力健全，认知功能恢复，定向准确，言语流利，生活能够自理；显效：记忆力、智力有明显恢复，认知功能基本康复，定向较准确，言语较流利，生活自理能力明显提高；有效：记忆力、智力有所恢复，但仍有认知障碍及躯体活动障碍，反应仍迟钝；无效：主要症状无改变甚至继续发展2.4.5安全性评定1级：安全，无任何毒副作用2级：比较安全，如果有不良反应，可以不经任何治疗继续服用3级：有安全性问题，出现中等程度的不良反应，治疗后可以继续服用。

4级：不具有安全性2.5统计学方法采用SPSS21.0软件进行统计学分析，计量数据表示为平均值的正负标准偏差(`X±S)，并且通过t检验进行比较；计数资料表示为率，并且通过χ２检验进行比较，等级分组资料通过秩和检验进行比较，P≤0.5，则认为具有统计学意义；P≤0.01则认为具有显著统计学意义；P>0.05则无统计学意义3.结果4.讨论4.1西医学对AD的认识阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，西医认为本病病因与铝摄入过量、大脑损伤、睡眠障碍、糖尿病、骨关节炎、代谢失调、脑蛋白变性、染色体异常、神经递质分泌异常、吸烟、病毒感染等有关阿尔茨海默病的发病机制没有明确的官宣，发病机制较为复杂，目前有Aβ淀粉样蛋白沉积假说，神经细胞凋亡理论，胆碱能理论，基因突变理论，免疫异常理论，氧化应激损伤理论，炎症反应理论等4.1.1Aβ－淀粉样蛋白沉积沉积的老年斑的纤维状β淀粉样蛋白（Aβ）是一种病理特征的阿尔茨海默病研究发现AD患者Aβ的表达增加，Aβ的过度表达增加了神经突的生长加速氧化损伤，对神经元有毒，最终导致AD等多种疾病通过激活经典和替代补体途径，Aβ可以在AD患者的大脑中产生大量的生物活性蛋白质。

过去的25年中，涉及AD的临床试验已经集中在β-淀粉样蛋白（A）和一个假设的AD进展和病理根据这个假设，进展的AD开始之后累积的肽，从而导致最终的突触丧失和神经细胞死亡：真正压倒一切AD的病理特征[11]4.1.2氧化应激损伤氧化应激在AD病理生理过程中起关键作用，并已表明，抗氧化剂可以减缓进一步的的疾病在这项研究中，研究了pelargonidin（天然类黄酮）对淀粉样β（Aβ）诱导的行为缺陷的可能的保护作用成年雄性Wistar大鼠用海马内注射治疗的所述Aβ（AA25-35）和腹膜内注射的pelargonidin使用莫里斯水迷宫（MWM）任务测试了学习和空间记忆使用铁还原/抗氧化能力测定法（FRAP测定法）评价抗氧化剂活性使用SPSS21.0分析数据，p≤0.05的值被认为是显著的结果的这个研究表明。