Mitsunobu 反应-050815.doc

药明康德内部保密资料经典化学合成反应标准操作Mitsunobu 反应编者： 谢军药明康德新药开发有限公司化学合成部经典合成反应标准操作— Mitsunobu 反应 药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料 Page 1 of 23目 录1．前言…………………………………………………………………22．醇的翻转………………………………………………………………32.1 Mitsunobu 法醇的构型翻转合成方法示例 ………………………………………73．Mitsunobu 醚化反应…………………………………………………83.1 Mitsunobu 法醚的合成方法示例 …………………………………………………94．Mitsunobu 氨基取代反应……………………………………………104.1 Mitsunobu 法利用苯磺酰胺合成胺方法示例 …………………………………134.2 Mitsunobu 法利用 DPPA 合成伯胺方法示例……………………………………134.3 Mitsunobu 法分子内关环合成相应的环状胺方法示例…………………………144.4 Mitsunobu 法合成丙二烯方法示例………………………………………………145．Mitsunobu 硫代反应…………………………………………………165.1 Mitsunobu 法合成硫醚方法示例 ………………………………………………166．Mitsunobu 卤代反应…………………………………………………186.1 Mitsunobu 法合成卤代物方法示例 ……………………………………………187．其他手性翻转试剂 …………………………………………………20经典合成反应标准操作— Mitsunobu 反应 药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料 Page 2 of 231. 前言1967 年，Oyo Mitsunobu 报导了在三苯膦（PPh 3）和偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）作用下酸和醇缩合成酯的新方法 1。

当底物为仲醇的时候，与羟基相连的碳原子的构型会发生翻转经过多年的研究和发展，形成了一大类合成方法，我们称之为 Mitsunobu 反应这类反应被广泛应用在有机合成，特别是天然产物的合成中 2经典合成反应标准操作— Mitsunobu 反应 药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料 Page 3 of 232．醇的翻转在 Mitsunobu 反应中，DEAD 和三苯膦首先生成一个活性的甜菜碱式中间体（betaine intermediate） ，这个活性中间体夺取作为亲核试剂的酸的质子并同时活化醇，随后经过 SN2 取代，得到手性翻转的酯；将得到的酯水解，其净结果是醇的构型翻转RO ROHArK2CO3MeH反应在很温和的条件下进行，通常反应温度是在 0oC 到室温，大部分基团都不会影响反应但亲核试剂质子的 pKa 值必须小于甜菜碱式中间体（betaine intermediate）的 pKa 值（～ 13） ，否则亲核试剂的质子不能被中间体（ betaine intermediate）夺取，反应不能进行。

低极性的溶剂有利于反应，通常用四氢呋喃，乙醚，二氯甲烷和甲苯作为溶剂，有时候乙酸乙酯，乙腈和 DMF 也用作溶剂经典合成反应标准操作— Mitsunobu 反应 药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料 Page 4 of 23最早将 Mitsunobu 手性翻转用于天然产物的合成的一个例子如下，只需一步就将5α-choletan-3β-ol 转变为 5α-choletan-3 α-ol，而此前这个转化需要好几步反应才能实现 31991 年，Eli Lilly 的化学家 Martin 和 Dodge 发现用 p-硝基苯甲酸（PNBA ）作为亲核试剂对立体位阻较大的醇的翻转更有效 4Buszek 和 Jeong 据此合成了 Octalatin A 和 B 的前体 5经典合成反应标准操作— Mitsunobu 反应 药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料 Page 5 of 23p-硝基苯甲酸（PNBA）还能有效地抑制副反应：醇的消除 6。

所以，在 Mitsunobu 反应中，通常使用 p-硝基苯甲酸（PNBA） Tsunoda 等发现，对于位阻较大的醇，TMAD(N, N, N’, N’-tetramethyl- azodicarboxamide) 和三丁基膦的体系效果比较好 7分子内的 Mitsunobu 反应为内酯的合成提供了一个有效的方法Verderas 等利用这个方法合成了一系列的氨基酸 8经典合成反应标准操作— Mitsunobu 反应 药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料 Page 6 of 23磺酸类化合物也能参与 Mitsunobu 反应，在生成磺酸酯的同时得到手性翻转的产物9,10经典合成反应标准操作— Mitsunobu 反应 药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料 Page 7 of 232.1 Mitsunobu 法醇的构型翻转合成方法示例Inversion of (-)-menthol 11OHPBANh3/DE OO2NA 250-mL, three-necked, round-bottomed flask is equipped with a stirring bar, nitrogen inlet, rubber septum, and thermometer. The flask is charged with 3.00 g of (1R, 2S, 5R)-(−)-menthol (19.2 mmol), 12.9 g of 4-nitrobenzoic acid (77.2 mmol), 20.1 g of triphenylphosphine (PPh3) (76.6 mmol), and 150 mL of tetrahydrofuran. The flask is immersed in an ice bath, and 12.1 mL of diethyl azodicarboxylate (77 mmol) is added dropwise at a rate such that the temperature of the reaction mixture is maintained below 10°C. Upon completion of the addition, the flask is removed from the ice bath and the solution is allowed to stir at room temperature overnight (14 hr) and subsequently at 40°C for 3 hr. The reaction mixture is cooled to room temperature, diluted with 150 mL of ether, and washed twice with 100 mL portions of saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The aqueous layers are combined and back-extracted with 100 mL of ether. The combined organic layers are dried over sodium sulfate. Excess solvent and other volatile reaction components are completely removed under reduced pressure initially on a rotary evaporator and then under high vacuum (approximately 0.2 mm for 3 hr at 30°C). The resulting semi-solid is suspended in 40 mL of ether and the suspension is allowed to stand at room temperature overnight. The mixture is stirred while 20 mL of hexanes is slowly added. The resulting white solid is filtered under vacuum and the filter cake is washed with 200 mL of 50% (v/v) ether-hexanes. The solvent is removed from the filtrate on a rotary evaporator under reduced pressure to give a yellow oil that is dissolved in 10 mL of methylene chloride and diluted with 40 mL of 8% ether-hexanes. The solution is applied to a flash chromatography column and eluted with 8% ether-hexanes to give 5.03 g (85.6%) of pure nitrobenzoate ester as a white crystalline solid.经典合成反应标准操作— Mitsunobu 反应 药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料 Page 8 of 233．Mitsunobu 醚化反应在 Mitsunobu 反应中，羟基也可以作为亲核试剂参与 SN2 取代，结果是生成醚。

但通常只限于酚羟基和 pKa<13 的羟基，否则反应不能进行如下面苯酚的葡糖苷化，两步收率达到 55％ 12如果作为亲电试剂的羟基活性足够高，或反应生成稳定的环状产物，对于较低活性的羟基，Mitsunobu 醚化反应也能进行 13Tsunoda 等发现 TMAD 能促进反应进行，从而得到较高的产率 14@nts。