第四章补体系统.ppt

第四章 补体系统2011级生物技术第三组主要内容：v第一节第一节 补体概述补体概述v第二节第二节 补体活化补体活化 1、补体活化的经典途径 2、补体活化的凝集素途径 3、补体活化的替换途径 4、补体活化的后期阶段溶膜复合物的形成 5、补体活化3条途径的比较v第三节第三节 补体反应的调控及补体的生物学效应补体反应的调控及补体的生物学效应v第四节第四节 补体的生物合成与补体缺陷补体的生物合成与补体缺陷第一节、补体概述第一节、补体概述一、补体的发现一、补体的发现 Bordet于于1894年发现新鲜年发现新鲜血液中存在一种不耐热的成血液中存在一种不耐热的成分，可辅助特异性抗体介导分，可辅助特异性抗体介导的溶菌作用由于这种成分的溶菌作用由于这种成分是抗体发挥溶细胞作用的必是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件，故称为补体要补充条件，故称为补体补体：补体：是存在于正常人和动物血清中的一组与免是存在于正常人和动物血清中的一组与免疫相关并具有酶活性的蛋白质，包括疫相关并具有酶活性的蛋白质，包括30多种可溶多种可溶性蛋白及存在于血细胞与其它细胞表面的一组膜性蛋白及存在于血细胞与其它细胞表面的一组膜结合蛋白。

结合蛋白二、补体的概念二、补体的概念三、补体的命名 经典途径成分经典途径成分 替代途径成分替代途径成分 调节蛋白成分调节蛋白成分 裂解片断成分裂解片断成分 活化补体成分活化补体成分 灭活补体成分灭活补体成分C1(q、、r、、s)……C9 B因子、因子、D 因子因子 C1抑制物，抑制物， C4结合蛋白结合蛋白 C3a 、、C3b C4b2a iC3b四、补体的组成四、补体的组成补体的固有成分：补体的固有成分：参与经典激活途径的成分（参与经典激活途径的成分（C1-C1-C4C4）；参与旁路激活途径的成分（）；参与旁路激活途径的成分（D D、、B B因子）；参与因子）；参与MBLMBL途径的成分（途径的成分（MBLMBL，丝氨酸蛋白酶）；末端通路成，丝氨酸蛋白酶）；末端通路成分（分（C5-C9C5-C9）。

参与调节的成分：参与调节的成分：C1C1抑制物、抑制物、I I因子、因子、P P因子、因子、H H因子、因子、C4C4结合蛋白、膜辅助蛋白因子结合蛋白、膜辅助蛋白因子MCPMCP、促衰变因子、促衰变因子（（DAFDAF）等补体受体：补体受体：CRCR1、、CRCR2、、CR3CR3等五、补体的理化性质五、补体的理化性质1.1.合成部位：肝细胞，巨噬细胞等合成部位：肝细胞，巨噬细胞等2.2.分子质量：大约在分子质量：大约在2.5×102.5×104 4-5.6×10-5.6×105 53.3.血清含量：补体蛋白多为糖蛋白，占血清蛋白总量的血清含量：补体蛋白多为糖蛋白，占血清蛋白总量的10%10%4.4.补体一般以无活性形式存在血清中补体一般以无活性形式存在血清中5.5.在补体系统中，在补体系统中，C3C3含量最高，含量最高，D D因子含量最低因子含量最低6.6.补体主要在血液和肝脏中代谢，半衰期约为补体主要在血液和肝脏中代谢，半衰期约为1d1d7.7.极不稳定，尤其对温度敏感（极不稳定，尤其对温度敏感（56℃56℃，，30min30min灭活，，室灭活，，室温下很快失活）温下很快失活）第二节、补体的活化第二节、补体的活化v生理情况下，大多数血清补体成分以酶原体生理情况下，大多数血清补体成分以酶原体的形式存在。

的形式存在v活化物的作用下，各成分依次被激活形成活化物的作用下，各成分依次被激活形成一系列放大的级联反应，最终导致溶细胞效一系列放大的级联反应，最终导致溶细胞效应v在补体活化过程中产生的多种水解片段，它在补体活化过程中产生的多种水解片段，它们具有不同的生物学效应，广泛参与机体的们具有不同的生物学效应，广泛参与机体的免疫调节与炎症反应免疫调节与炎症反应 补体的激活过程是一系列扩大的连锁反应补体的激活过程是一系列扩大的连锁反应v经典途径：经典途径：由抗原抗体复合物结合由抗原抗体复合物结合C1q启动v旁路途径：旁路途径：由病原微生物等提供接触表面，由病原微生物等提供接触表面，而从而从C3开始激活开始激活vMBL途径：途径：由由MBL结合至细菌启动结合至细菌启动活化的前期阶段活化的前期阶段活化的后期阶段活化的后期阶段经典途径经典途径旁路途径旁路途径凝集素途径凝集素途径补体溶膜途径补体溶膜途径形成溶膜复合物形成溶膜复合物（一） 经典途径 是指免疫复合物经是指免疫复合物经C1q、、C1r、、C1s、、C4、、C2、、C3成分，形成成分，形成C3转化酶与转化酶与C5转转化酶的活化过程化酶的活化过程。

识别阶段－－识别阶段－－C1活化活化活化阶段－－活化阶段－－C3 、、C5转化酶的形成转化酶的形成效应阶段－－共同末端通路效应阶段－－共同末端通路经典途径的激活过程：经典途径的激活过程：1. 启动阶段启动阶段----C1活化（活化（C1s）） C1q分子的分子的C端球形结构端球形结构是与是与Ig上的补体结合位点相上的补体结合位点相结合的部位，它的启动可使结合的部位，它的启动可使C1r构型改变，成为具有活构型改变，成为具有活性的性的C1r并诱导并诱导C1s的活化，的活化，成为具有酯酶活性的成为具有酯酶活性的C1s, ,C1激活条件vC1仅与lgM-CH3或lgG1~3-CH2结合才能活化；v每个C1须同时与两个以上lg的Fc段结合；v游离或可溶性Ab不能激活补体，仅当Ab与Ag或细胞表面结合后，Fc段构象改变，C1q才可与Fc段的补体结合点接近识别阶段v抗原与抗体结合后，抗体发生构象改变，使Fc段的补体结合位点暴露，补体C1与之结合并被激活，这一过程被称为补体激活的启动或识别vC1激活的顺序为C1q、C1r、C1svC1活化后，继续裂解C4与C2识识 别别 阶阶 段段C1q构象改变构象改变导致导致C1r进入过进入过渡状态渡状态C1r水解水解C1sC1s活化阶段v活化的C1s依次酶解C4、C2，形成具有酶活性的C3转化酶，后者进一步酶解C3并形成C5转化酶。

此即经典途径的活化阶段vC1s分别裂解C4、 C2，形成C4b2b复合物，即C3转化酶vC4b2b进一步裂解C3，形成C4b2b3b复合物，即C5转化酶c2bc2ac2ac2aC4C2C3C1 complex Ca++C1rC1sC1q经典激活途径的成分经典激活途径的成分Ca++C1rC1sC1q C4C4ab经典途径经典途径C3转化酶的产生转化酶的产生C4bMg++C4aCa++C1rC1sC1q C2C2baC2aC4b2a is C3 convertase经典途径经典途径C3转化酶的产生转化酶的产生C4bMg++C4aCa++C1rC1sC1q C2bC2aC3 C3abC4b2a3b is C5 convertase; it leads into the Membrane Attack Pathway经典途径经典途径C5转化酶的产生转化酶的产生溶膜复合物（溶膜复合物（MAC））的形成：的形成：12-15个个C9插入靶细胞膜，溶解靶细胞插入靶细胞膜，溶解靶细胞激活位置不同，形成产物不同激活位置不同，形成产物不同3. 效应阶段效应阶段----MACC5b + C6 + C7 + C8 + C9 C5b6789C5b6789 = MEMBRANE ATTACK COMPLEX C6C9C8 C7C5溶膜途径的成分溶膜途径的成分C3b C2aC4bC5bC5a 溶膜途径的溶膜途径的C5-激活激活C5b C6C7溶膜复合物的装配溶膜复合物的装配C5b C6C7C8 C9C9C9C9C9C9C9C9C9溶膜途径：溶膜途径：溶膜复合物嵌入细胞膜溶膜复合物嵌入细胞膜（二）旁路途径（二）旁路途径v启动阶段启动阶段----C3转化酶转化酶v激活阶段激活阶段----C5转化酶转化酶v效应阶段效应阶段----共同末端通路共同末端通路v旁路途径处于准激活状态旁路途径处于准激活状态v旁路途径可以识别自己与非己旁路途径可以识别自己与非己v旁路途径是补体系统重要的放大机旁路途径是补体系统重要的放大机制制旁路途径旁路途径v旁路途径旁路途径/第二途径第二途径/C3途径途径vC3、、B因子、因子、D因子参与，因子参与，不依赖于抗体的存在不依赖于抗体的存在v作用：作用：在感染早期即发挥作用在感染早期即发挥作用v激活顺序：激活顺序：C3，，C5，，C6，，C7，，C8，，C9v激活物质：激活物质：LPS、酵母多糖、葡聚糖、聚合、酵母多糖、葡聚糖、聚合IgA和和IgG4v提供补体级联反应进行的稳定物提供补体级联反应进行的稳定物C3转化酶转化酶 激活过程：激活过程： 1、、 MASP激活激活 2、C3转化酶（转化酶（C4b2b））形成形成 3、、C5转化酶（转化酶（C4b2b3b））形成形成 甘露糖结合蛋白（甘露糖结合蛋白（MBP））途径从途径从MBP激活丝氨激活丝氨酸蛋白酶原（酸蛋白酶原（MASP））开始，经开始，经C4、、C2、、C3依次激依次激活过程，最终形成活过程，最终形成C5转化酶。

转化酶激活物质：病原生物激活物质：病原生物三）补体活化的凝集素途径（三）补体活化的凝集素途径MBP的立体结构的立体结构 （类似（类似C1q））MBP——是脊是脊椎动物血清中椎动物血清中一种能与甘露一种能与甘露糖苷特异结合糖苷特异结合的钙离子依赖的钙离子依赖性凝集素分子，性凝集素分子，与与C1q分子结分子结构相似 甘露糖苷甘露糖苷主要主要存在于病原生存在于病原生物的表面物的表面 C4MBLC4bC4aC4bC2C2bC2aC2aC4b2a是是C3转化转化; 这将导致这将导致C5转化的产生转化的产生MASPMASP2补体激活的补体激活的MBL途径途径第三节第三节 补体反应的调控及补体反应的调控及补体的生物学效应补体的生物学效应补体反应的调控及补体的生物学效应 正常机体中，补体的活化过程是通过体内一些调节蛋白成分的调节而达到活化与抑制的平衡 补体过度活化会使补体大量消耗，则机体抗感染能力下降，同时也会使机体发生炎症反应对机体造成伤害一、血清中的补体活化调节蛋白 1 C1INH：v是丝蛋白抑制剂家族的成员，成分是血清糖蛋白。

v功能：抑制液相中C1的活化；且能与C1r、C1s结合；是C1抑制因子 2、S蛋白：v又称溶膜复合物抑制因子，是单链的糖蛋白v功能：结合C5b6、7复合物以阻止与细胞表面结合；阻止C9多聚体在细胞膜上形成 3、I因子：v 即C3bINH是一种酯酶，为C3b抑制因子能裂解和钝化C3b、C4b，其a链裂解，变为无效的iC3b，从而不能再与C4b2、 C3bBb结合成转化酶，使其失去效应 4、H因子：v 是C3b抑制因子的加速因子v功能：作用于活化途径中C3b的转化酶；阻断旁路途径的扩增；作为l因子的辅助因子；使转化酶失活 5 、过敏毒素钝化因子： 是血清羧基肽酶N，主要功能使过敏毒素失活 6、C4bp：v 是C4b的结合蛋白，能抑制C4b2a的形成二、细胞膜上的调节蛋白1 促衰变因子：是C端伸入细胞膜内的单链糖蛋白分子 功能：阻断C3转化酶的装配，在细胞膜上起调节作用2 膜辅助蛋白：是C3b和C4b的蛋白水解酶钝化作用的辅助因子，且在细胞膜上起调节作用3 同源抑制因子：分布于外周血细胞功能：干扰溶胞作用4 溶膜抑制剂：是补体活化时保护病原菌附近正常细胞的最重要的因子。

三、补体的受体1、补体受体I型v 至少有4种多态型变化，且有多个有序排列的重复结构v功能：抑制C3转化酶活性来调控补体活化；是调理素，扩大吞噬性白细胞的胞饮作用；是免疫系统中免疫复合物的清除剂2、补体受体2型v 是单链膜整合蛋白，主要结合C3d，可以结合病毒EBVv功能：对树突细胞在生发中心捕获抗原抗体复合物及导致记忆B细胞活化有一定作用3、补体受体3型v 是异源二聚体，且是IC3b的受体，主要分布在巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、肥大细胞等v功能：促进吞噬细胞发挥其功能；结合糖类，类似于凝集素；使带有CR3的吞噬细胞吞噬某些不依赖于补体的微生物4、补体受体4型v 是异源二聚体，它的分布与CR3类似，因此功能也与CR3类似v四、补体蛋白的生物学功能1、补体的溶胞功能v 补体介导的对抗外来微生物细胞的溶胞作用是重要的防御机制v功能：产生抗体作用于微生物感染而发生体液应答；在没有抗体情况下可以直接通过旁路途径和凝集素途径而激活补体发生溶胞2、补体活化和炎症反应 1）过敏毒素与炎症反应v 无特异性的、补体活化产生的水解片段都可以引起免疫应答，主要效应表现在致痉挛性。

v功能：促使平滑肌收缩；增加毛细血管通透性，引起支气管痉挛这是由于过敏素结合到肥大细胞及嗜碱性粒细胞的补体受体上，促使这些细胞释放组胺2）趋化性v 吞噬细胞上的补体受体能识别趋化因子C5a、C3a、C5b等能把吞噬细胞吸引到炎症或组织损伤部位，这些趋化作用的分子可以在炎症部位附近形成浓度梯度，越近炎症部位，趋化因子浓度越高3）免疫黏附与调理v①C3b与B细胞上的C3b受体结合会引起B细胞活化，起到B细胞活化的第二刺激信号的作用v②C3与Ab-Ag复合物能形成大的复合物，这种大复合物能与有C3b受体的吞噬细胞结合，从而增强这些细胞对免疫复合物的吞噬作用，同时具有免疫调理作用，清除免疫复合物v ③C3b、IC3b的受体除分布在吞噬细胞上外还分布在非吞噬细胞上红细胞通过CR1受体与C3b-Ab-Ag复合物结合，随血液循环到肝和脾中，接受巨噬细胞的处理v④C3b分解产物C3d也能与抗原结合，增加抗原与树突细胞及B细胞的结合，促进抗体的形成4）其他炎症作用v①补体的溶菌作用主要是对革兰氏阴性菌起作用，而对革兰氏阳性菌几乎无效v②补体与自身抗体的作用会引起炎症应答而导致组织损伤v③补体在杀伤和清除感染的细菌、真菌、病毒等方面起着重要作用。

v④这种免疫反应是非特异性的，是自然免疫的重要机制之一第四节、补体系统第四节、补体系统异常和疾病异常和疾病（一）补体含量增高：（一）补体含量增高：多见于组织损伤和感染性疾病的早期和恢复期某些肿瘤患者可表现为高补体血症，但其生物学意义不明二）补体含量降低：（二）补体含量降低： 1、补体成分消耗过多:血清病、自身免疫性疾病 2、补体大量丢失：大面积烧伤、手术、大失血 3、补体合成不足：肝病患者（三）补体的遗传缺陷（三）补体的遗传缺陷1 1、补体固有成分的遗传缺陷：如、补体固有成分的遗传缺陷：如C3C3缺陷，可使患缺陷，可使患者反复发生严重的甚至是致死性的细菌感染，也者反复发生严重的甚至是致死性的细菌感染，也可导致循环免疫复合物的清除障碍可导致循环免疫复合物的清除障碍 2 2、补体调节分子的遗传缺陷：、补体调节分子的遗传缺陷：（（1 1））C1C1缺陷：是遗传性缺陷：是遗传性血管神经性水肿症血管神经性水肿症的原因本病的原因本病8585％患者缺乏％患者缺乏C1INHC1INH由于C1INHC1INH缺陷，致使缺陷，致使C4C4和和C2C2消耗消耗增多，增多，C2C2的裂解产物的裂解产物C2bC2b具有具有激肽样激肽样活性，能使血管扩活性，能使血管扩张，毛细血管通透性增高，从而引起皮肤和粘膜水肿，张，毛细血管通透性增高，从而引起皮肤和粘膜水肿，严重的喉头水肿可导致窒息死亡。

严重的喉头水肿可导致窒息死亡2 2））I I因子缺乏：体内因子缺乏：体内C3bC3b不被灭活，在旁路途径中形成不被灭活，在旁路途径中形成正反馈，正反馈，C3C3含量极度下降，患者发生反复细菌感染含量极度下降，患者发生反复细菌感染1、、补补体体系系统统：：是是存存在在与与人人和和脊脊椎椎动动物物的的血血清清和和组组织织液液中中的的中中的的一一组组经经活活化化后后具具有有酶酶活活性性的的蛋蛋白白质质组组成成生生物物级级联联反反应应系系统统，，具具有有持持续续紧紧张张、、随随时时可可发、精密调控等特点发、精密调控等特点 补补体体系系统统组组成成：：补补体体固固有有成成分分，，调调控控蛋蛋白白，，补补体体受体2、、补补体体的的激激活活途途径径：：经经典典途途径径，，替替代代途途径径，，MBP途径，途径， 3、补体系统的调节机制：、补体系统的调节机制：C1INH，， I 因子因子 H 因子、因子、DAF、、同源限制因子等的作用同源限制因子等的作用 4、补体受体：、补体受体：CR1，，CR2小小 结结。