阿尔茨海默病新药甘露特钠胶囊作用机理概述.doc

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease , AD )又称老年痴呆，是一种神经退行性脑部疾病一直以来AD的治疗都是一个世界性难题，去年，我国原创 阿尔茨海默病新药甘露特钠胶囊(商品名：九期一®，英文名：Sodium Oligomannate,代号GV-971 )经国家药监局有条件批准上市，研究团队也在 杂志上披露了相关作用机理2019年9月6日，中国科学院上海药物研究所耿美玉课题组联合上海绿谷 制药有限公司等研究团队在Cell Research上发表了题为Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer' s disease progression 的研究论文，并荣登 Cell Research10 月刊封面文章研究发现，在AD的进程中，肠道菌群失衡导致外周血中苯丙 氨酸和异亮氨酸的异常增加，进而诱导外周促炎性Th1细胞的分化和增殖，并 促进其脑内侵润。

侵润入脑的Th1细胞和脑内固有的M1型小胶质细胞共同活 化，导致AD相关神经炎症的发生同步，该团队发现新型AD治疗药物GV- 971 通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积 累，减轻脑内神经炎症，进而改善认知障碍，达到治疗AD的效果□Sodium oligomann^itt1 thi^rapc utically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial arnino adds-shai^ed neuroinflammation to inhibit Alzheimer sclisrast" progressionPu幼 1口叭1 - Ob "AhwiltMnXi iwi MTdnp" Gir^n 胡Eim. T*柏口 丘叩盘」inM XXin lluAn^L rrioWAiifl. Zt-MX|uan 工诞.Xi riRku ntliuv Jun I luiiii 凶指討斗 troi Li n^vG 貼狎云胆.剂tquim 丿1 帕跖畐.站nr WBi Uan.Chen Cua D詡hl n.也Qin(tlJ Ztidnig. FeMH U 也』凶 ILu. Zhang,. £|-imgrDng i.*,Shilu Juiii 阳呷 L 詔piyy Getiiu® - $1血w I时畑r 孙讪《＞尺Cell ResearchCell Research 全文链接：匚 HjEhfr rmpaMmcnJLJ) ■Jroi^nAiD-ii^s口Eiiludl Gul - Bnaiii AkisGV-971 -recanditicincd Gul-Brain AkisCngnr1ir« ■-■■lli,iviHilpir4ta«,ii Bm41B,r™Tl1m^ljiL 口 liilm□y$bio«l« : microbiota 才己 fiecorMUla&n 0 of micro bi qIa賽I t fl 4 I V t I I I ||B V I |°| I I I « fAD进程中“肠脑轴”调节示意图及GV-971干预策略在研究中，耿美玉团 队首先确认了在AD进程中，肠道菌群的改变与脑内侵润的免疫细胞具有相关 性。

研究使用了常用的5XFAD转基因小鼠（Tg ）模型，他们发现，随着AD 病程进展，Tg小鼠肠道菌群组成发生了显著改变有研究提示肠道菌群参与触 发大脑神经炎症，因此，团队假设在AD进程中，以上菌群变化和神经炎症有 密切关系，并加以确证研究中利用了 IBA1染色和流式细胞术，结果表明随 着肠道菌群的失衡，脑内的神经炎症模式转为以Th1细胞和M1型小胶质细胞 活化为主导通过分析在AD进程中，肠道菌群的丰度和大脑免疫细胞的变 化，研究发现在7-9月龄富集的肠道菌群与脑内Th1和M1细胞比例呈正相 关，这些结果表明，在AD的进程中，肠道菌群变化和脑内免疫细胞以及神经 炎症密切相关在进一步实验中，团队从正反两个方面证实了肠道菌群是大脑 免疫细胞侵润以及小胶质细胞激活所必需的实验结果都表明，在AD进程 中，肠道菌群改变可以驱动脑内外周免疫细胞侵润以及神经炎症反应那么GV-971的作用机制是什么呢？团队进一步探究了 GV-971是否通过 影响肠道菌群进而影响AD进程实验中，GV-971治疗Tg小鼠后，之前脑内 免疫细胞与肠道菌群间的相关性被打破，脑内促炎性Th1细胞比例下降，小胶 质细胞的活化水平也显著降低，同时，脑内多种细胞因子水平广泛下降。

并 且，GV-971的治疗显著降低了 Tg小鼠脑内AP斑块沉积和Tau蛋白的磷酸 化，对Tg小鼠辨别学习能力也有明显的改善作用这些结果表明，GV-971可 以通过调节肠道菌群改善AD小鼠神经炎症和认知功能障碍许多研究表明肠道菌群可以通过代谢产物影响宿主的免疫系统，团队研究 发现Tg小鼠粪菌培养上清可以刺激naTve CD4+ T细胞更多地分化成促炎性 Th1细胞，说明菌群产生的相关代谢产物可以调节免疫细胞分化通过非靶向 代谢组学分析发现WT、Tg和GV-971治疗的Tg小鼠粪便中存在31种差异 的代谢产物，这些代谢产物在Tg小鼠中与WT小鼠相比显著升高或降低，同时这种改变在GV-971处理后可以明显逆转通过通路富集，作者发现这些代 谢物主要集中在一些氨基酸相关代谢通路，特别是苯丙氨酸(Phenylalanine )等相关通路而GV-971处理一个月可明显降低Tg小鼠 粪便和血液样本中苯丙氨酸和异亮氨酸的含量，并且减少苯丙氨酸或异亮氨酸 所诱导的Th1细胞的分化，同步降低苯丙氨酸诱导的Th1细胞增殖综上，在AD进程中，伴随AP的沉积以及Tau蛋白的磷酸化的发生，肠道 菌群的组成发生变化，继而导致代谢产物异常，异常的代谢产物刺激外周免疫 炎症，促使炎性免疫细胞Th1向大脑侵润，引起脑内M1型小胶质细胞的活 化，导致AD相关神经炎症的发生，最终导致认知功能障碍。

口服GV-971能 够重塑肠道菌群，降低异常代谢产物，阻止外周炎性免疫细胞向大脑的侵润， 抑制神经炎症，同时减少AP的沉积和Tau蛋白的磷酸化，从而改善认知障 碍，达到治疗AD的目的国际著名专家美国神经学协会主席、华盛顿大学David M. Holtzman教授 等特别撰文在 Cell Research 同期发表题为 “The microbiome: A target for Alzheimer disease?”的亮点评述，认为GV-971作用机制的阐述，为深度理 解靶向肠道菌群作为治疗AD新策略提供了重要的概念支持，为抗AD复杂疾 病的药物研发提供全新干预方法中国科学技术大学朱书教授也表示：耿美玉教授团队长期致力于抗老年痴 呆药物的研发该研究有望为AD的治疗带来“中国方案”，填补AD治疗领 域内全世界17年没有新药上市的空白。