第八章氢化可的松的生产工艺原理ppt课件.ppt

第八章 氢化可的松的消费工艺原理第一节 概述氢化可的松〔Hydrocortisone)化学名11,17，21-三羟基孕甾－4-烯－3,20二酮氢化可的松又称皮质醇主要药理作用： 能影响糖代谢，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗过敏作用，临床用途广泛，主要用于肾上腺皮质功能缺乏，本身免疫性疾病〔如肾病性慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎〕，变态反响性疾病〔如支气管哮喘、药物性皮炎〕，以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些严重感染所致的高热综合治疗副作用： 对充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；对重症高血压、精神病、消化道溃疡、骨质疏松症忌用 氢化可的松作为天然皮质激素，疗效确切，在临床上不断不减其重要作用第二节 合成道路及其选择 全合成需求30多步化学反响，工艺工程复杂，总收率太低，无工业化消费价值 目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法 甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物如从薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻中得到剑麻皂素，从龙舌竺中得到番麻皂素，从油脂废气物中获得豆甾醇和β－谷甾醇，从羊毛脂中得到胆甾醇。

这些都可以作为合成甾体药物半合成原料 60%的甾体药物的消费原料是薯芋皂素，近年来，由于薯芋皂素资源迅速减少，以及C－17边链微生物氧化降解胜利，国外以豆甾醇、 β－谷甾醇作原料的比例已上升 薯芋皂素立体构型与氢化可的松的一致，A环带有羟基，B环带有双键，易于转化为Δ4-3-酮的活性构造，合成工艺相当成熟我国主要以薯芋皂素为半合成原料剑麻皂素和番麻皂素的资源在我国也很丰富，但尚未得到充分利用 比较薯芋皂素与氢化可的松的化学构造，可知必需去掉薯芋皂素中的E、F环，而薯芋皂素经开环裂解去掉E、F环后，可得到关键中间体－双烯醇酮醋酸酯〔8-8〕从8-8到氢化可的松，除将C－3羟基转化为酮基，C－5,6双键移到C－4,5位，还需引入三个特定的羟基 这些基团的转化和引入，有的买卖进展如C－3位的羟基经直接氧化可直接得到酮基，同时还伴有Δ5双键的转位C－21上有活泼氢，可经过卤代之后再转化为羟基；利用Δ16双键存在，开经过环氧化反响转为C－17位羟基，并且由于甾环的立体效应使得C－17位羟基刚好为α－构型最关键一步是C－11 β－羟基的引入。

由于C－11位周围没有活性功能基团的影响，采用化学法很困难运用微生物氧化发完美地处理了这一难题黑根霉菌和犁头霉菌：前者专注性的在C－11位引入α羟基，而后者引入β羟基 工艺道路犁头霉菌黑根霉菌第三节 消费工艺原理及其过程 以犁头霉菌氧化工艺道路研讨消费工艺一、Δ5,16-孕甾二烯-3β－醇－20-酮－3-醋酸酯的制备1.工艺原理 氧化开环，水解，消除等过程〔1〕加压消除开环 在薯芋皂素构造中，边链是一个特殊的螺环系统，其中E、F两环相连，且以螺环缩酮的方式相连，当缩酮的α位含有活泼氢时，能在酸碱地协同催化下发生消除而构成双键，其过程如下： 〔2〕氧化开环 氧化开环指Δ20双键被氧化断链翻开E环，氧化剂是铬酸〔3〕水解－1,4-消除 在酸性质子的作用下，C－20酮发生烯醇化，当其回复为酮时，那么发生1,4消除2.工艺过程 将薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反响罐中，然后抽真空以排出空气当加热至125℃时开启紧缩空气，是罐内压力为3.9~4.9×105Pa，温度为195~200 ℃,关掉压力阀，反响50min，反响毕，冷却，参与冰醋酸，用冰盐水冷却至5 ℃以下，投入预先配置的氧化剂，反响罐内温度急剧上升，在60~70 ℃保温反响20min，加热到90~95 ℃, 常压蒸馏回收醋酸，再改减压回收醋酸到一定体积，冷却后，加水稀释。

用环已烷提取，分出水层；有机萃取液减压浓缩至干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环已烷，再用乙醇重结晶，甩滤，用乙醇洗涤，枯燥，得到双烯醇酮醋酸酯3.反响条件及影响要素 氧化反响是放热反响，反响物料需冷却到5 ℃以下；投入氧化剂后，罐内温度可上升到90-100 ℃,如继续升温会出现溢料留意控制温度 在精制用的乙醇母液中，含有少量的乙酰皂素和双烯醇酮醋酸酯，可用皂化－萃取法回收套用二、16α－17α－环氧黄体酮的制备1.工艺原理 〔1〕环氧化反响 在双烯醇酮醋酸酯的分子中，Δ16和C－20的羰基构成一个α，β－不饱和酮的共扼体系，因此，这里的环氧化反响必需用亲核环氧化试剂即用碱性双氧水以选择性的环氧化Δ16而分子中孤立双键 它不受碱性双氧水的作用〔2〕Oppenauer 氧化 该反响是将C－3羟基氧化为酮基在环氧化物分子构造中，C－3羟基为仲醇；Oppenauer氧化反响能选择性的氧化为酮，而不影响分子构造中其它易被氧化的部分 它的氧化剂为环已酮，催化剂为异丙醇铝①烷氧基的交换②氧化－阴离子转移环已酮羰基上的氧原子的未共享电子对进入铝原子的空轨道，而羰基碳原子那么作为阴氢的受体，接受甾体C－3上阴氢离子进攻；整个反响在空间上构成一个六元环的过渡态。

随着电子的转移，C－3上的氧原子与铝原子断键，氢原子带着一对成键电子对以阴氢的方式转移到环已酮，C－3就构成酮基③双键位移重排C－3位上的酮基与C－4位上的活泼氢烯醇化，二个双键构成共扼体系，当回复为酮基时，氢加在共扼体系的未端C－6位上，使双键转位到C－4和C－5之间④异丙醇铝的再生2.工艺过程 将双烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反响罐内，通入氮气，在搅拌下滴加20%的氢氧化钠液，温度不超越30℃,加毕，降温到22±2℃, 逐渐参与过氧化氢，控制温度30℃以下，加毕，保温反响8h，抽样测定双氧水含量在0.5%以下环氧物熔点在184℃以上，即为反响终点静置，析出，得熔点184~190℃用焦亚硫酸中和反响液到pH7~8, 加热至沸，减压回收甲醇，用甲苯萃取，热水洗涤甲苯萃取液至中性，甲苯层用常压蒸馏带水，直到馏出液廓清为止，参与环已酮，再蒸馏带水到流出液廓清参与预先配制好的异丙醇铝，再加热回流1.5h，冷却到100℃以下，参与氢氧化钠液，通入水蒸气蒸馏带出甲苯，趁热滤出粗品，用热水洗涤滤饼到洗液呈中性枯燥滤饼，用乙醇精制，甩滤，滤饼经颗粒机过筛、粉碎、枯燥，得环氧黄体酮，熔点207~210℃,收率75%。

3.反响条件及影响1)过氧化氢为强氧化剂，极易放出氧气引起爆炸反响温度不能超越30℃, 否那么易分解2)环氧化反响的终点是以测定反响液中过氧化氢的含量和环氧物的熔点为根据3)环氧化反响是在碱性介质中进展的，应控制碱浓度的大小4)Oppenauer氧化为可逆反响，可添加环已酮的配料比，使反响向正方向挪动5)Oppenauer氧化反呼应在无水条件下操作，否那么异丙醇铝遇水分解与碱也分解6)反响终了后应破坏异丙醇铝和除去铝盐三、17α－羟基黄体酮的制备1.工艺原理〔1〕上溴开环反响 环氧化合物〔8-10)在酸性条件下极不稳定，很易开环生成反式双竖键的邻位溴化醇，因在酸性条件下环氧基的氧原子先质子化，溴负离子从环氧环的反面〔β面〕进攻；由于C17位上有乙酰基边链的位阻影响，溴负离子只能进攻C16位上，使环氧破裂，生成16β－溴－17 α羟基的反式加成物〔2〕氢解除溴 这是卤代烃的氢解脱卤反响，氢气被催化剂Raney镍吸附后，构成原子态氢〔H〕，它很活泼，使C16位上的C－Br键断裂，并生成C－H和HBr到达除溴的目的在分子中还存在有其它可被氢化的基团，根据吡啶氮上的未共享电子对更易被活性镍吸附，因此，参与吡啶，以维护C3位C20位上的酮基及Δ4双键不被氢化。

另外，参与醋酸铵以除去溴化氢2.工艺过程 将含量56%的溴氢酸预冷到15℃参与环氧黄体酮，温度不超越24~26℃,加毕，反响1.5h，将反响物倾入水中，静置，过滤，再用水洗涤到中性和无溴离子，得到16β－溴－17α－羟基黄体酮使其溶于乙醇中，参与冰醋酸及Raney镍，封锁反响罐，尽量排出罐内空气然后在1.96×104Pa的压力下通入氢气，于34~36℃滴加醋酸铵－吡啶溶液，继续反响直到除尽溴停顿通入氢气，加热到65~68℃保温15min，过滤，滤液减压浓缩回收乙醇，冷却，加水稀释析出沉淀，过滤，用水洗涤滤饼至中性，枯燥得17α－羟基黄体酮，熔点184℃，收率95%3.反响条件及影响要素1)由于环氧黄体酮C4C5有双键，对溴氢酸中游离溴的含量加以限制2)在氢解除溴时，为防止分子中其它部分被复原，除采用上述加吡啶的维护措施外，Raney镍的活性极为重要3)反响中生成的溴化氢是活性镍的一种毒化剂，会妨碍反响进展，参与适量的醋酸铵，既可以中和溴化氢，又可以和醋酸构成缓冲对，以维持反响体系的pH值的相对稳定4)氢解除溴反响是一个气－固－液三相反响，必需加强搅拌5)Raney镍外表枯燥后，遇到空气中的氧即迅速反响，引起熄灭，应留意平安，普通将Raney镍浸入在水中备用。

四、Δ4孕甾烯－17α，21-二醇－3,20-二酮的制备1.工艺原理 羟基黄体酮经C21位碘代和置换二步反响，引入乙酰氧基制得Δ4孕甾烯－17α，21-二醇－3,20-二酮醋酸酯〔1〕碘代反响 碘代反响属于碱催化下的亲电取代反响C21位上的氢原子受C20位羰基的影响而活化，在OH－离子作用下，α氢原子易脱去并与之构成水；碘溶在极性溶剂氯化钙－甲醇溶液中易被极化成I＋－I－，其中I＋向C21位发生亲电反响，生成17α－羟基－21-碘黄体酮〔2〕置换反响〔酯化反响〕 酯化反响是亲核取代反响，醋酸钾需求在极性溶剂中解离为钾离子和醋酸根离子，以便醋酸根离子向C21位作亲核进攻，并置换出碘负离子，因此反响体系中不能有质子存在，必需用非质子极性溶剂2.工艺过程 在反响罐内投入氯仿及氯化钙－甲醇溶液的1/3量，搅拌下投入17α－羟基黄体酮，待全溶后参与氧化钙，搅拌冷至0℃将碘溶于其他2/3的氯化钙－甲醇溶液中，渐渐滴入反响罐中，坚持温度在0±2 ℃,滴毕，继续保温搅拌反响1.5h，参与预冷至－10℃的氯化铵溶液，静置，分出氯仿层，减压回收氯仿到结晶析出，参与甲醇，搅拌均匀，减压浓缩至干，即为17α－21-碘羟基黄体酮。

参与DMF总量的3/4,使其溶解，降温到10 ℃ 左右，参与新配制的醋酸钾液，逐渐升温反响到90 ℃ ,再保温反响0.5h，冷却到－10 ℃ ,过滤，用水洗涤，枯燥得醋酸化合物熔点226 ℃,收率95%3.反响条件及影响要素 〔1〕碘代反响的催化剂是氢氧化钙，由于氢氧化钙会呈粘稠状，不易过滤呵斥后处置费事，消费上加的是氧化钙，氧化钙与原料中所含微量水及反响中不断生成的水作用，构成氢氧化钙，足以供碘代反响催化之用〔2〕必需除去过量的氢氧化钙，否那么过滤困难呵斥产品流失参与氯化铵，生成可溶性钙盐而除去〔3〕碘化物遇热易分解，在置换反响中反响温度宜逐渐升高〔4〕碘化物与无水碳酸钾在DMF中反响制备化合物S的工艺已运用多年也可运用相转移催化五、氢化可的松的制备1.工艺原理 运用犁头霉菌对醋酸化合物S进展微生物氧化，在C－11位引入β羟基而得到氢化可的松 犁头霉菌氧化专属性不高，在生成氢化可的松即11β羟基化合物，同时还产生11α－羟基化合物生成，所以犁头霉菌氧化终了后，还必需进展分别纯化，将C11羟基化合物萃取到乙酸乙酯中，然后用甲醇－二氯乙烷为溶剂分别出α 体和β体。

2.工艺过程 将犁头霉菌〔Absidia orchidis)在无菌操作条件下于培育基上培育7~9天，在26~28℃温度下，待菌丝生长丰满，孢子均匀，即可在冰箱储存备用 将玉米浆、酵母膏、硫酸铵、葡萄糖及水参与发酵罐中，搅拌，用氢氧化钠液调pH为5.7~6.3,参与0.3%的豆油在120℃灭菌0.5h，通入无菌空气，降温到27~28℃,接入犁头霉菌孢子混悬液，维持罐压5.88×104Pa通气搅拌28~32h镜检菌丝生长，无杂菌；用氢氧化钠溶液调pH值5.5~6.0,投入发酵体积的0.15%的中间体化合物乙醇溶液，调理好通氧量， 氧化8~14h，再投入0.15%中间体化合物乙醇溶液，氧化40h取样做比色实验，检查反响终点，到达重点后，滤出菌丝，发酵液用醋酸丁酯多次萃取，合并提取液，减压浓缩至适量，冷却至0~10℃,过滤，枯燥得氢化可的松粗品熔点195℃以上母液中主要组分为α体 将粗品参与16~18倍8%甲醇－二氯乙烷溶液中，加热回流使其全溶解，趁热过滤，滤液冷至0-5℃，过滤，枯燥，得氢化可的松熔点205℃. 上述分别物再参与16~18倍甲醇及活性碳，加热回流使溶。

趁热过滤，滤液冷至0~5℃,过滤，枯燥得氢化可的松，熔点212~222℃,收率44%3.反响条件及影响要素 关键为犁头霉菌的发酵，该工序影响要素较多：pH值控制，培育基组成，杂菌污染、通气量等都影响转化率酶的诱导第四节 原辅资料的制备、综合利用与三废治理一、原辅资料的制备1.薯芋皂素的制备 自然界存在的薯芋皂甙是由薯芋皂素即甙元部分和糖部分组成薯芋皂甙在酸的催化下水解氧甙键断裂而得到甙元〔薯芋皂素〕和糖部分 将穿地笼或黄山药等薯芋科植物切碎，先用水浸泡数小时，放掉浸液，参与2.5倍量的3%稀硫酸，在2.74×104Pa压力下水解4~6h，稍冷却，放掉酸液，出料，经砸碎后用水洗至pH6~7,晒干将枯燥物投入萃取罐中，用7倍量汽油〔沸程80~120)反复萃取萃取温度控制在60±2℃将萃取液浓缩至一定体积，冷却析出结晶，过滤，得到薯芋皂素2.异丙醇铝的制备 异丙醇铝是铝片和异丙醇反响而制得为加速反响进展，常参与少量氯化铝，使生成活性更高的氯代异丙醇铝 2Al + 6(CH3)2CHOH + AlCl3 2Al[(CH3)2CHO] + 3H2 ＋ClAl[(CH3)2CHO] (少量〕 将铝片、异丙醇、三氯化铝投入枯燥反响罐中，回流冷却器的上部配制枯燥安装，加热回流开场时，即可停顿加热，使其自然回流，如铝片尚未全溶而回流停顿时，可稍加热或补加一些异丙醇，直到铝片全部溶解。

先常压蒸馏，后减压蒸馏回收异丙醇，冷却密闭储存异丙醇铝，备用3. Ranney 镍的制备 将粉状镍铝合金渐渐参与到苛性钠溶液中，有气泡产生，加毕，温度上升到80℃左右然后加热到85~95℃,保温4h，反响毕，冷却，静置分出水层，用水反复洗涤，直到pH为10左右二、副产物的综合利用 氢化可的松半合成工艺中最大的副产物是表氢化可的松，它是没有生理活性的副产物，可将表氢化可的松转化为可的松或其它甾体激素，如氟可的松加以利用1.工艺原理 表氢化可的松转化为醋酸可的松 比较表氢化可的松和醋酸可的松的构造，独一的区别是11位上的基团不同；前者为C－11α羟基，后者为酮基假设将C11位羟基氧化为酮基即可得醋酸可的松但是，该分子中有三个羟基，其被氧化的活性为C21羟基>C11羟基>C17羟基，所以在氧化C11羟基时必需先将C21位羟基维护起来，有效的方法为乙酰化，然后再用铬酐、醋酸选择性氧化三、三废治理 主要为含铬废水的处置：1)氧化复原法 将六价铬离子复原为低毒的三价铬离子，然后再生成氢氧化铬沉淀分出去用硫酸亚铁复原，氢氧化钠沉淀2)活性炭吸附法 对含有有机物的含铬废水，可以用活性炭吸附的方法除去六价铬离子，其机理能够是有机物可成为衔接金属离子和碳的共吸物。

3)反浸透法处置4)离子交换法 阴离子树脂〔吸附，洗脱、再生〕 。