血栓疾病基础知识教学内容.ppt

ClicktoeditMastertitlestyleClick to edit Master subtitle style*1血栓疾病基础知识概要o止凝血-血栓形成机理o常用抗栓溶栓药物作用机制o心血管血栓栓塞性疾病-动脉粥样硬化血栓形成与急性冠脉综合征o脑血管血栓栓塞性疾病血液的有形成分o红细胞：n4.4-5.7；3.8-5.1x1012/Ln120更新一次o血红蛋白：n合成、存储于红细胞内，携氧n130-170；110-150g/Lo白细胞：n人体防御系统(吞噬 体液免疫)n4.5-11x109/Lo血小板：n参与止血与血栓形成（动脉粥样硬化/炎症/免疫反应/癌转移）n100-300 x109/L血小板外观(电镜)血管的生理特点动脉静脉管腔窄大血流压力高低血液流速快慢血液流变学剪切应力高剪切应力小血栓血小板血栓(白色)红色血栓血小板成分少血栓治疗抗血小板凝集抗凝血酶(IIa)生理性止凝血和血栓形成机理Hemostasis & Thrombosis血栓血小板聚集形成血栓 血流中的正常血小板血小板粘附于损伤的内皮表面并被激活 血小板血小板内皮细胞内皮细胞内皮下内皮下血小板粘附到内血小板粘附到内皮下皮下血小板血栓血小板血栓血小板的粘附、激活和聚集血管壁血液成分血液流变学改变 高凝状态组织因子释放、接触激活血液淤积、流速变慢血栓形成的条件血液高凝状态的常见原因oAntiphospholipid syndromeoFactor V Leiden mutationoElevated factor VIIIoMalignant neoplasmsoProtein C, Protein S, antithrombin III deficienciesoSticky platelet syndromeoHomocystinemiaoProthrombin mutationoPlasminogen abnormalitiesoCongenital dysfibrinogenemia凝血瀑布o外源性凝血系统(组织因子激活途径)o内源性凝血系统(接触激活途径)o两条凝血途径的交汇点或者共同通路o因子Xa作用：对凝血瀑布诱导和放大o一个分子的因子Xa产生 1800个凝血酶分子 因子Xa是核心因子生理促栓抗栓平衡o防止自发性出血o局部形成血凝块避免血液从破口丢失o修复后定点清除血凝块保持循环血液正常流动o血小板初级止血，始动，提供凝血反应表面o凝血酶次级止血血栓（纤维蛋白血栓）形成血小板与凝血酶生理性抗凝-凝血酶o凝血系统n裂解纤维蛋白原变成纤维蛋白单体n激活因子XIII(形成交联的纤维蛋白多聚体)n激活因子 V 因子 VIII因子XI(正反馈)o血小板n通过血小板受体激活血小板，使血小板表达GPIIb/IIIa，诱发血小板聚集，合成TXA2生理性抗凝-血小板o止血：形成血小板血栓o凝血：提供PF3，激活后磷脂膜翻转，负电荷暴露，提供凝血反应附着表面o释放血管活性物质：如TXA2、PAF、5-HTo表达和释放生长因子：PDGFo释放促凝因子：如PAI-1、PF4、TXA2o血块回缩：释放血栓收缩蛋白，使血块收缩稳定生理性抗凝血机制o抗凝血酶AT/ATIIIo合成：肝细胞 内皮细胞o功能：不可逆结合灭活 IIa Xa IXa XIa XIIap肝素依赖性 （增强抗IIa 2000倍）o蛋白C/S系统：主要灭活Va VIIIao组织因子途径抑制物（TFPI）：直接抑制Xan抑制TF-VIIa复合物肝素的作用纤溶的过程o定时定点清除纤维蛋白,在破口修复后,恢复血流ClicktoeditMastertitlestyleClick to edit Master subtitle style*21血栓栓塞性疾病o血栓形成(thrombosis)n血管局部血凝块形成的过程o血栓(thrombus)n形成的血凝块o栓塞(embolism)n局部形成的血栓顺血流堵塞其他部位o栓子(embolus)n导致栓塞的血凝块血栓形成与栓塞血管血栓栓塞性疾病o动脉血栓形成/栓塞n急性冠状动脉综合征n脑血管血栓形成n外周动脉血栓形成o静脉血栓形成/栓塞n深静脉血栓形成n肺栓塞o全身血管血栓形成/栓塞n弥散性血管内凝血(DIC)o抗栓n抗血小板p抑制血小板的粘附和聚集n抗凝血酶p抑制凝血酶的产生和活性o溶栓/纤溶n降解纤维蛋白血栓血栓栓塞性疾病治疗o环氧化酶Cox抑制剂：阿司匹林o联合的TXA2oADP受体拮抗剂n噻氯匹定(抵克力得)n氯吡格雷(波利维)o血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂n单克隆抗体abciximab 阿昔单抗nKGD环肽integrelinn非肽类tirofibanlamifibann口服fradafibanxemilofibano血小板 GPIIb/IIIa 受体拮抗剂单克隆抗体、肽类衍生物等抗血小板药物抗凝药物o间接凝血酶抑制剂：肝素、低分子肝素、类肝素o直接凝血酶抑制剂：n重组水蛭素及其衍生物（hirulog，hirugen）n合成的低分子凝血酶活性部位抑制物argatrobin，efegatran等o维生素K依赖性(II VII IX X)抗凝剂n主要为香豆素类，如华法林(口服抗凝剂OAC)o重组内源抗凝剂n活化的蛋白C、抗凝血酶III、肝素辅因子II、组织因子途径抑制物 TFPIo凝血酶受体拮抗剂：凝血酶受体拮抗肽o去纤维蛋白原制剂：去纤酶等o同时抑制凝血酶的产生（与IXa、Xa、XIa、XIIa有关）和活性（IIa）o抗凝血酶依赖性（是间接凝血酶抑制剂）o不能灭活结合于纤维蛋白的凝血酶o干扰血小板功能，作用受血小板影响肝素类药物作用的总体特点从肝素到低分子肝素A AB BC C裂解酶化学过程分离天然的肝素 (UHF)平均分子量 : 15000 道尔顿解聚过程LMWH LMWH 平均分子量 : 4500道尔顿LMWHLMWH的生产过程的生产过程肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变Anti-Xa activityAnti-Xa activityAnti-IIa activityAnti-IIa activity.5,00010,00015,00020,0002001000MWActivity(U/mg)肝素与低分子肝素作用机制作用机制o分子量大，与细胞外基质、血浆蛋白和细胞表面受体结合及通过网状内皮系统来清除，剂量反应曲线为非线性n低剂量皮下注射无效n生物效能差n半衰期短（30150min）n抗凝效果无法预测n需要APTT监测n干扰血小板功能，导致血小板减少症n导致骨质疏松肝素抗凝治疗的缺陷o与血浆蛋白结合、灭活减少，效能（90%以上）o半衰期延长（34h）o抗凝活性具有可预测性o皮下用药效果好o对血小板的影响减小o对Xa灭活能力增强o抗因子IIa活性减低，出血危险降低o常规应用无须实验室监测oo节省费用节省费用低分子肝素抗凝治疗的优点ClicktoeditMastertitlestyleClick to edit Master subtitle style*32动脉粥样硬化血栓形成性疾病动脉粥样硬化血栓形成性疾病o动脉粥样硬化基础上发生斑块破裂、血栓形成而产生一系列临床疾病n冠状动脉性心脏病p急性冠状动脉综合征p慢性心肌缺血综合症n脑血管血栓栓塞性疾病n外周动脉疾病动脉粥样硬化血栓形成的主要临床表现 一过性缺血发作一过性缺血发作 缺血性中风缺血性中风 心绞痛（稳定性、不稳定性）心绞痛（稳定性、不稳定性） 心肌梗死心肌梗死 间歇性跛行间歇性跛行 急性肢体缺血急性肢体缺血, , 静息痛静息痛, , 坏疽坏疽, , 坏死坏死缺血性猝死缺血性猝死o危险因素饮食结构改变 体力活动减少高血脂 (胆固醇甘油三酯) LDL LDL-C高血压吸烟糖尿病遗传因素其他: 年龄性别(男性多于女性)动脉粥样硬化血栓形成性疾病ClicktoeditMastertitlestyleClick to edit Master subtitle style*36o急性冠脉综合征AcuteCoronarySyndrome冠状动脉粥样硬化引起的心肌缺血急症o不稳定性心绞痛(UAP)o非Q波心肌梗死(NQMIW)：无持续性ST段抬高oQ波心肌梗死(QMIW)：持续性ST段抬高o心源性猝死(SCD)：常与斑块破裂及其急性合并症有关急性冠脉综合征急性冠脉综合症发病机理o病理基础：冠状动脉粥样硬化+血栓形成o急性心肌缺血程度 -冠脉腔的狭窄-斑块本身性质(稳定性)单核细胞损伤的内皮巨噬细胞泡沫细胞脂质血小板斑块氧化应激123动脉粥样硬化过程平滑肌细胞4Emerging Drugs1998;3:135-1455动脉粥样硬化斑块o稳定性斑块o不稳定性斑块-与疾病严重程度有关-斑块的质而不是量斑块不稳定和破裂的因素易损斑块的结构特征：脂核大、纤维帽薄、两翼有高密度的巨噬细胞、斑块小o血流动力学因素：作用于斑块的血流和血管壁应力o血管平滑肌细胞作用：合成分泌的基质蛋白 (胶原弹性蛋白)构成纤维帽o巨噬细胞影响：n浸润：发生在斑块和冠脉正常管壁结合部，使局部斑块结构变得脆弱n分泌高浓度降解基质的蛋白溶解酶类和毒性产物（致细胞凋亡）破坏纤维帽o脂核：o冠脉狭窄o斑块内出血o血栓形成n不稳定性心绞痛(UAP)n非Q波心肌梗死(NQMIW)/无持续ST段抬高：管腔部分或暂时阻塞nQ波心肌梗死(QMIW)持续ST段抬高：冠脉完全阻塞不稳定斑块的后果斑块破裂的临床表现从无症状到急性心肌梗死或猝死阵发性或持续性胸骨后压榨性或紧缩性疼痛感,可放射至心前区或左上肢ACS斑块破裂的诊断急性发病的症状是ACS极重要的诊断依据，但多数患者仅凭病史、体格检查及首次心电图并不能确诊ST段和T波-早期最有意义的特征性变化ACS斑块破裂的心电图特征急性前间壁MI（V1-V4 导联ST段抬高）（二）冠脉造影：冠脉狭窄可分型 I 型：偏心规则 型：充盈缺损、表面不平、龛影 型：长而不规则的严重狭窄o血管造影不能预测斑块破裂的危险性ACS斑块破裂的影像学检查重要的 ( 70%)狭窄不重要的 (1g即升高o心肌特异性肌钙蛋白(TnI)：诊断AMI特异性100%o肌钙蛋白(TnT)：判断UAP预后n2h升高 AMI早期诊断o纤维蛋白原Fg：斑块凝血倾向增加的标志n水平升高，发生ACS事件的危险性增加ACS斑块破裂的实验室检查甲亢、感染、心律失常等也可因引起心绞痛频繁发作,称为继发性不稳定性心绞痛ACS斑块破裂的鉴别诊断急性冠脉综合征的治疗目标急性冠脉综合征的治疗目标o迅速控制不稳定性心肌缺血，稳定斑块，防止破裂o已破裂则重点促进修复, 变不稳定为稳定 oUAP的治疗应与AMI一样对待o主要为抗血栓(抗血小板/抗凝)和抗缺血治疗 抗血栓疗法：是UAP治疗的里程碑1.抗血小板聚集: 在UAP患者中效果好于溶栓治疗，现已不主张溶栓治疗1.阿斯匹林(ASA)：2.氯吡格雷、噻氯匹定3.GPb/a受体拮抗剂 阿昔单抗2.抗凝血：肝素、低分子量肝素急性冠脉综合征的治疗（一）o抗缺血治疗：扩血管治疗o溶栓治疗：目前一般仅对ST段持续抬高/冠脉造影示有明确血栓者进行溶栓, 不主张作为常规治疗o调整血脂治疗n饮食控制n药物治疗急性冠脉综合征的治疗（二）o介入治疗PCI (PTCA、stent植入)目前主张首先进行内科药物治疗, 使冠脉内的残存血栓机化或溶解,不稳定性斑块转化为稳定性斑块，PCI选择在病情稳定后进行n急诊PCI ：用于ST段持续抬高ACS,疗效有争论急性冠脉综合征的治疗（三）低分子肝素在ST段不抬高急性冠状动脉综合征的应用（一）o与安慰剂比较：（FRISC和FRISC试验）证实在急性冠状动脉疾病，阿司匹林基础上使用低分子肝素可明显减少主要心脏事件的发生。

o与普通肝素比较：ESSENCE、TIMl-llB、FRIC和FHAXIS（速碧林）的试验o药物经济学的性价比：低分子肝素无须特殊设备、无须监测、可减少住院天数、减少出血合并症等不良反应、并有可能减少心脏事件的发生o延长用药时间无益：低分子肝素在ST段不抬高急性冠。