[医学]第九章化学治疗药56.ppt

Sulfonamides and Antibacterial SynergistsSulfonamides and Antibacterial Synergists磺胺类药物的母体为对氨基苯磺酰胺磺胺类药物的母体为对氨基苯磺酰胺磺胺类药物的发现，使死亡率很高的细磺胺类药物的发现，使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制，并从其副作用菌性传染疾病得到控制，并从其副作用中，发现了具有磺胺结构的利尿药和降中，发现了具有磺胺结构的利尿药和降血糖药目前磺胺类药物已很少使用，血糖药目前磺胺类药物已很少使用，而降糖和利尿作用成为其主要途径而降糖和利尿作用成为其主要途径作用时间、作用部位、化学结构短效磺胺 磺胺异噁唑中效磺胺 磺胺嘧啶长效磺胺 磺胺地托辛全身感染用磺胺 磺胺异噁唑肠道磺胺 酞磺胺噻唑外用磺胺 磺胺醋酰钠N1取代-磺胺 N4取代-磺胺N1，N4取代-磺胺141 44-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺4-Amino-N-2-pyrimidinyl benzenesulfonamideSulfadiazine412磺胺嘧啶银-具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的 抗感染，对绿脓杆菌有抑制作用。

磺胺嘧啶锌-用于烧伤、烫伤创面的抗感染磺胺嘧啶银磺胺嘧啶锌1962年问世的磺胺类药物，半衰期11hr，抗菌作用较强-多与抗菌增效剂甲氧苄啶合用，称复方新诺明磺胺甲噁唑4-氨基-N-（5-甲基-3-异噁唑基）-苯磺酰胺Sulfamethoxazole4531241缩合 123453-氨基-5-甲基异噁唑苯乙酰氨基磺酰氯水解还原并成盐中和 磺胺甲噁唑磺胺类药与对氨基苯甲酸两者分子大小和电荷分布极相似• 磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗● PABA是叶酸的组成部分 叶酸为微生物生长必要物质，构成体内叶酸辅酶基本原料从而抑制细菌合成对氨基苯甲酸磺胺类磺胺类甲氧苄啶对氨基苯甲酸催化合成还原合成催化催化5-[(3,4,5-三甲氧基苯基）-甲基]-2，4-嘧啶二胺5-[3，4，5- trimethoxyphenyl]methyl]-2,4- pyrimidine diamineTrimethoprim甲氧苄氨嘧啶421356 524136可逆性地抑制二氢叶酸还原酶- 使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻- 影响辅酶F的形成●从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其 生长繁殖受到抑制。

对人和动物要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱10000至60000倍，因而对人和动物影响很小，毒性弱与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍使对细菌的耐药性减少口服几乎完全迅速吸收分布于全身组织和体液在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液浓度多高于血药浓度-在脑脊液的浓度可达血药浓度的1/4 ～1/2-可通过胎盘并分泌于乳汁t1/2为8～12小时• 甲氧苄啶10% ～20%的药量在肝中代谢• 大部分以原药由尿中排泄甲氧苄啶常与磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶合用-治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎和败血症-对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林-也可以与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的防治四氧普林抗菌活性比甲氧苄啶略低，作用机制类似-抗菌增效剂-与磺胺噻唑合用可增效并延缓微生物耐药性的产生美替普林在体内抗菌作用比甲氧苄啶强3～4倍-与磺胺嘧啶合用有增效作用，比例1：1时增效更显著溴莫普林对二氢叶酸还原酶抑制作用比甲氧苄啶强3倍-对许多G+和G-抑制作用更强，为甲氧苄啶更新换代品没食子酸硫酸二甲酯三甲氧基苯甲酸酯化反应催化3，4，5三甲氧基 苯甲酸甲酯345水合肼3，4，5三甲氧基苯甲酰肼铁氰化钾 氧化3，4，5三甲氧基苯甲醛3 34 45 5甲氧丙腈CH3ONa缩合β－甲氧基-α－（3，4，5- 三甲氧基苯甲叉基）-丙腈硝酸胍甲氧苄啶βα345αβ环合Antifugal Drugs真菌感染浅表真菌感染深部真菌感染发生在皮肤、粘膜、皮下组织侵害人体粘膜深处、内脏、泌尿系统、脑和骨骼等感染常见病- 由于居住环境较差、气候潮湿- 卫生习惯不好，生活质量低下的人群更易发生发病率越来越高，也越来越严重- 抗生素的大量使用或滥用 菌群失调- 免疫抑制剂的大量应用 皮质激素 器官移植- 白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力对抗真菌药物的研究与开发受到重视v作用于真菌膜上麦角甾醇的药物v麦角甾醇生物合成抑制剂-唑类抗真菌药物v麦角甾醇生物合成抑制剂-烯丙基胺和鲨烯 环氧化酶抑制剂v不影响膜上麦角甾醇的药物。

抗真菌药物按结构分四类一、作用于真菌膜上麦角甾醇的抗真菌药物v多烯类分子内都含亲脂大环内酯环，环上有4、5、6、或7个共轭双键的发色团并连有一个氨基糖v多烯类抗生素在水和一般有机溶剂中的溶解度较小，只是在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶等极性溶剂中溶解度较大 ■ 为多烯类抗真菌药物多烯类用于深部真菌感染v其主要代表药物有制霉菌素A1 、那他霉素、两性霉素B、哈霉素和曲古霉素 制霉菌素A1那他霉素两性霉素B哈霉素曲古霉素v结构中有一氨基和羧基，故兼有酸碱两性v多烯类抗生素主要用于深部真菌感染，此类抗生素与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用● 除支原菌外，细胞上缺少甾醇的细菌不能被多烯类抗生素所作用● 游离甾醇和细胞膜上甾醇竞争多烯类抗生素，而使多烯类抗生素作用减少●哺乳动物细胞膜上的甾醇主要为胆甾烷醇，经常使用两性霉素等多烯类抗生素，可使其对含有麦角甾醇囊的亲和力大于含有胆甾醇囊亲和力的十倍●多年来临床使用的静脉注射用两性霉素，一直为去氧胆酸和磷酸缓冲液组成的胶体制剂，因此，该药有许多副作用，最严重的为低血钾和末梢管状酸中毒，使用脂质复合制剂后，其肾毒性已经降低许多，具有很好的耐受性。

二、麦角甾醇生物合成抑制剂-唑类抗真菌药■主要有咪唑类和三氮唑类两类结构v咪唑类抗真菌药物：克霉唑、咪康唑、噻康唑、奥昔康唑、益康唑、酮康唑v三氮唑类抗真菌药：特康唑、氟康唑和伊曲康唑 克霉唑 咪康唑Cl噻康唑奥昔康唑特康唑氟康唑伊曲康唑v唑类抗真菌药物对真菌的细胞色素P-450有高度的选择性，它可使真菌细胞失去正常的甾醇，而使14α-甲基甾醇在真菌细胞内蓄积，起到抑制真菌的作用唑类抗真菌药环上3位氮原子可与血红素辅基中3价铁离子结合，阻止了用于插入羊毛甾醇的氧活化唑类抗真菌药的活性不仅可以通过和血红素铁离子结合的强度来评价，也可以通过1位氧原子上取代基对细胞色素的脱辅蛋白质的亲和力来确定v分子中的氮唑环（咪唑或三氮唑）是必须的，咪唑环的3位或三氮唑的4位氮原子与血红素铁原子形成配位键，竞争抑制酶的活性，当被其他基团取代时，活性丧失比较咪唑和三氮唑类化合物可以发现三氮唑类化合物的治疗指数明显优于咪唑类化合物v氮唑上取代基必须与氮杂环的1位上的氮原子相连vAr基团上取代基中苯环的4位取代基有一定的体积和电负性，苯环的 2 位 有电负性取代基，对抗真菌活性有利vR1、R2 上取代基 结构类型 变化较大，其中活性最好的有两大类：● R1、R2 形成取代二氧戊环结构，成为芳乙基氮唑环状缩酮类化合物，代表药物有酮康唑、伊曲康唑。

● R1 为醇羟基，代表药物为氟康唑 ，该类药物体外无活性，但体内活性非常强，是治疗深部真菌病的首选药v该类药物的抗真菌活性较强，但由于体内治疗时肝毒性较大，而成为目前临床上首选的外用药v该类化合物的立体化学：氮唑类抗真菌药对立体化学要求十分严格，在3-三唑基-2-芳基-1-甲基-2-丙醇类化合物中，(1S,2R)立体异构与抗真菌活性有关 Econazole nitrate1-[2-[(4-氯苯基）甲氧基]-2-(2,4-二氯苯基）乙基]-1H-咪唑硝酸盐122441-[2-[(4-Chlorophenyl )methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-1H-imidazole Nitrate乙醇的取代物- 羟基为氯苄醚；C-1被二氯苯基取代；C-2与咪唑基联结C-1是手性碳临床使用消旋体※1 2氯乙酰氯24四氢铝锂还 原24122，4-二氯代苯氯乙醇2，4-二氯代苯氯乙酮21傅克反应间二氯苯咪唑 缩合甲醇钠122444-氯苄氯1 缩合益康唑 1-（2，4-二氯苯基）-2-咪唑乙醇乙酰辅酶A1113109 81446191418Fluconazole 大扶康2-(2，4-二氟苯基)-1，3-双(1H -1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇214241 24α-(2,4-Difluorophenyl)-α-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazole-1-ethanol123对真菌的细胞色素P-450有高度的选择性使真菌细胞失去正常的甾醇-14α-甲基甾醇在真菌细胞内蓄积，抑制真菌与蛋白结合率较低生物利用度高可穿透中枢Fluconazole是根据咪唑类抗真菌药构效关系以三氮唑替换咪唑得到的抗真菌药物。

氟康唑口服吸收可达90%胃的酸性不影响其吸收空腹服药，1～２hr血药浓度达峰值T1/2 约 30hr在尿中大量以原型排泄2442124214三氮唑甲基氯化镁2，4-二氟苯甲酸甲酯 氟康唑124三、麦角甾醇生物合成抑制剂-烯丙基胺和 鲨烯环氧化酶抑制剂 v1981年发现了萘替芬为烯丙胺类结构的抗真菌药物，具有较高的抗真菌活性，局部使用治疗皮肤癣菌病的效果优于克霉唑和益康唑，治疗白色念珠菌病效果同克霉唑由于其良好的抗真菌活性和新颖的结构特征，而受到重视继而又发现抗真菌活性更高，毒性更低的特比萘芬和布替萘芬特比萘芬与萘替芬相比，其抗菌谱更广、抗真菌作用更强，不仅可以外用，还可以口服布替萘芬则对于癣菌，小孢子菌和表皮癣菌等皮肤真菌具有较强的作用且经皮肤、角质层渗透 迅速、潴留时间长、24小时仍可保留高浓度布替萘芬特比萘芬萘替芬v托萘酯为适用于治疗体癣，股癣、手足癣、花斑癣的浅表皮肤真菌感染的药物托西拉酯为对其结构改造的产物，对皮肤丝状菌体有很强的抗菌作用另一个结构改造的产物是利拉萘酯，其抗真菌谱广，对包括须发癣在内皮肤菌具有强大抗真菌活性， 且口服不诱导胆固醇的生物合成 托西拉酯利拉萘酯托萘酯v阿莫罗芬原为农业使用杀菌药物，后发现它对曲霉和青酶等非着色丝状菌以外所有致病真菌显示很好的活性，其中对皮肤真菌和糠秕马色氏霉菌最为敏感，该药可用于治疗白癣症、皮肤的念珠菌病、白癜风、甲癣等真菌感染。

它不仅根治皮肤真菌感染 而且在涂抹指甲后、很容易向指甲扩散，并保持长时间抗真菌作用为理想的抗浅表真菌药物阿莫罗芬四、不影响膜上麦角甾醇的药物非多烯类抗生素，主要对浅表真菌有效，其代表药物主要为 灰黄霉素和癣可宁灰黄霉素对皮肤真菌有效，但有一定毒 性，一般只可外用癣可宁用于浅表真菌感染，疗效与灰黄 霉素相似，不良反应少见灰黄霉素癣可宁化学命名化学稳性结构特征 构效关系 体内代谢 化学合成 掌握磺胺嘧啶、甲氧苄啶的化学名、结构、理化性质、体内代谢、合成及用途了解磺胺类药物的发现过程熟悉磺胺类药物的作用机制掌握抗代谢理论，掌握磺胺类药物的结构与活性关系，甲氧苄啶的作用机制及了解抗菌增效剂的概况熟悉抗真菌抗生素的结构及药效特点掌握硝酸益康唑、氟康唑的化学名、结构、理化性质、体内代谢、合成及用途掌握唑类抗真菌药物的构效关系熟悉抗真菌药物的作用机制，了解唑类抗真菌药物和其它类抗真菌药物的发展。