晚期NSCLC的免疫靶向治疗新进展.docx

    晚期NSCLC的免疫靶向治疗新进展    摘要：目的：总结国内外对晚期NSCLC靶向治疗研究的现状方法：应用检索Medline及CHKD期刊全文数据库等检索系统，以“NSCLC、免疫治疗、免疫检查点、CAR-T细胞”等为关键词，检索2000-01～2015-12的相关文献，共检索到英文文献493条，中文文献385条纳入标准：1）晚期非小细胞肺癌；2）免疫治疗；3）免疫检查点；4）CAR-T疗法；5）疗效评价剔除标准1）文献发表时间较早；2）文献与本文相关性不强符合纳入标准的中文文献22条，英文文献132条，根据剔除标准剔除中文文献10条，英文文献80条，最后纳入分析64篇文献结果：免疫治疗在疗效和安全性方面都达到了初始目的，在初期看到了一定的成果，而且新的免疫治疗疗效评估标准也更好地为评估肿瘤免疫治疗效果奠定了基础结论：虽然NSCLC的免疫治疗在临床治疗过程中取得了令人惊喜的结果，但是免疫治疗的疗效预测、免疫治疗的时机及与其他治疗相结合的问题还需要进一步研究，需要更多的临床数据支持关键词：NSCLC；免疫治疗；免疫检查点；CAR-T细胞；疗效评价NewprogressinthetreatmentofadvancedNSCLCAbstract：Objective：TosumupthepresentsituationoftheresearchonNSCLCtargetingtherapyathomeandabroad.Methods：Medline，CHKDandwereusedtosearchthefulltextdatabaseofand.Thekeywordswere"NSCLC，immunetherapy，immunecheckpoint，CAR-Tcells"，andtherelatedliteratureswereretrievedfrom2000-01to2015-12.Inclusioncriteria：1）advancednonsmallcelllungcancer；2）immunetherapy；3；4）CAR-Ttherapy；5）efficacyevaluation.Excludingthestandard1）publishedearlierintheliterature；2）theliteratureandtherelevanceofthisarticleisnotstrong.InlinewiththeinclusioncriteriaoftheChineseliterature22，132Englishliterature.Accordingtotheexclusioncriteria，10articleswereexcluded，and80articleswereincludedinEnglishliterature.Finally，64articleswereincludedintheanalysis.Results：theefficacyandsafetyofimmunetherapyinthetreatmentoftheinitialpurpose，intheearlytoseeacertainresult，andthenewimmunetherapyefficacyevaluationcriteriaarebetterfortheassessmentoftumorimmunotherapyhaslaidafoundation.Conclusion：AlthoughtheNSCLCimmunotherapyinthetreatmentofclinicaltreatmenthasmadeasurprisingresult，buttheefficacyofimmunetherapy，immunetherapyandtheopportunitytocombinewithothertreatmentoftheproblemstillneedtofurtherstudy，needmoreclinicaldatasupport.Keywords：NSCLC；immunetherapy；immunecheckpoint；CAR-Tcells；efficacyevaluation近半个世纪以来，肺癌的发病率和死亡率呈迅速上升趋势，肺癌每年新发病例接近120万；目前，肺癌是我国乃至世界范围内发病率最高的恶性肿瘤[1]。

肺癌是一种异质性疾病，分为非小细胞肺癌（non-smalllungcancer，NSCLC）和小细胞肺癌（smalllungcancer，SCLC）其中，NSCLC约占肺癌的85%左右大多数NSCLC患者在就诊时就处于局部晚期或存在远处转移，无法进行手术切除，这类患者主要的治疗手段为姑息性手术、化疗、放疗等近几十年来，NSCLC的临床治疗取得了较大的进步，在手术、化疗、放疗这些基本的治疗手段以外，又出现了一些新兴的治疗手段，如靶向治疗、免疫治疗等靶向治疗因其特异性阻断驱动基因的传导通路，抑制肿瘤生长，促进肿瘤凋亡坏死，且副作用小，逐渐被应用于临床，但是有超过一半的患者因无法明确驱动基因（EGFR基因、EML4-ALK基因）的状态而无法从靶向治疗中获益，中位生存期仅为1年左右；对于少部分能明确驱动基因状态的患者，应用靶向药物能显著延长其生存期，但是仍不可避免的出现耐药的状况，中位无进展生存期约为10个月左右，患者5年生存率仍不足5%[2]而最近出现免疫治疗在NSCLC的治疗中取得了突破性的进展因为在肿瘤的形成过程中，人体免疫系统对肿瘤形成的的免疫耐受促使了肿瘤生长、繁殖及转移，肿瘤自身构建了一个属于自己的“王国”。

随着对肿瘤发生发展过程的深入研究，人们对于肿瘤在人体免疫系统怎样产生免疫逃逸及耐受问题都有了更进一步的认识，特别是通过抑制CheckPoint（哨卡）阻断免疫耐受从而激活自身免疫系统来治疗恶性肿瘤策略，因此免疫治疗成为肿瘤治疗的一大突破性进展，有望达到治愈肿瘤的目的[3]1.免疫与肿瘤免疫系统通过识别自身成分与非自身成分，并对非自身成分产生免疫排斥，以此来发挥清除异己成分，达到保护机体的目的由于遗传和环境因素的影响，人体正常细胞转变成癌细胞，其癌基因发生改变导致蛋白表型的改变，产生了具有肿瘤特异性的抗原，这种肿瘤抗原被免疫系统所识别，通过免疫排斥机制将肿瘤细胞清除这就是所谓的“免疫监视理论”免疫监视理论曾产生广泛的影响但从上世纪70年代起，研究发现免疫缺陷的无胸腺裸鼠在致癌物的作用下产生肿瘤的几率与正常小鼠没有明显差别，更重要的是，机体免疫监视功能并不能完全避免肿瘤的产生，而且肿瘤会随着病情的进展，其恶性程度也会随之增加，并出现广泛转移这种所谓的“免疫逃逸”现象是肿瘤免疫监视理论所无法满意解释的显然，免疫系统与肿瘤的关系并不能单纯看成人体免疫系统排斥肿瘤细胞的关系随着现代科学技术的发展，肿瘤细胞与免疫系统之间的关系也越来越被大家所认知。

有研究发现免疫系统在识别与杀伤肿瘤的过程中，也促进了肿瘤细胞的恶性发展基于此，肿瘤免疫编辑理论被正式提出[4]根据免疫编辑理论，免疫系统在清除肿瘤细胞的同时，也促进了肿瘤的发生发展，导致了肿瘤恶性程度的增加肿瘤细胞在机体内通过与免疫系统的相互作用，不断地对肿瘤细胞的生物学特性进行“编辑”，从而使被编辑过的肿瘤细胞的恶性程度升高，导致肿瘤细胞的恶性生长并扩散肿瘤免疫编辑理论认为，免疫系统与肿瘤细胞的相互作用经历三个阶段第一个阶段称为“清除”阶段在这个阶段过程中，通过机体的免疫监视功能，免疫系统对肿瘤细胞进行有效的清除[5-6]若有肿瘤细胞逃过了免疫监视功能的清除存活下来，它们就进入了第二阶段，即“平衡”阶段免疫系统对肿瘤的清除与肿瘤细胞的生长增殖处于动态平衡阶段免疫系统在动态平衡过程中，会对肿瘤细胞进行编辑，可能导致癌基因发生变化，当达到一定程度时，就有可能打破平衡，使肿瘤进入“逃逸”阶段在这个阶段，肿瘤细胞借助不同的机制逃避机体免疫系统的清除作用，导致免疫系统对肿瘤产生免疫耐受[7-9]到这个阶段，机体免疫系统对肿瘤失去作用，导致肿瘤生长失控并广泛转移肿瘤的免疫编辑理论让我们看到了治愈肿瘤的曙光。

打破肿瘤免疫编辑中的过程环节，有助于打破肿瘤的“免疫逃逸”机制，使肿瘤暴露于免疫系统的“光天化日”之下，激活免疫系统对肿瘤的识别清除能力，达到治愈肿瘤的目的2.肿瘤免疫靶向治疗肿瘤的免疫靶向治疗以其针对性强，副作用小等优点，逐渐被应用于临床，并取得了令人惊喜的结果肿瘤在免疫编辑过程中通过各种机制使T细胞的数目或功能发生异常，从而使肿瘤免疫逃逸，促进了肿瘤发展与转移因此打破使T细胞活性关闭的免疫编辑机制，成为肿瘤免疫靶向治疗的重点特别是以免疫检查点（CheckPoint（哨卡））抑制剂及嵌合抗原疗法（CAR-T）为代表的免疫治疗，取得了巨大的进步，被Science杂志评为2013年的科学突破性进展2.1免疫检查点抑制剂研究发现，免疫编辑T细胞异常的几个CheckPoint，如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxicTlymphocyteantigen-4，CTLA-4）、程序死亡-1（programmeddeath-1）等它们与相应配体结合使T细胞对肿瘤细胞的免疫应答效应减弱，T细胞功能衰竭，促使肿瘤发展与转移因此针对其检查点，研究者研究出特异性靶向抑制剂，在临床治疗过程中显示出良好的抗肿瘤效果。

2.1.1IpilimumabCTLA-4是一个表达于早期效应T细胞表面的负性调节分子，其能与APC表面的相应配体（CD80、CD86分子）结合，阻断T细胞功能进一步活化，诱导T细胞的凋亡靶向阻断CTLA-4与其配体的结合，可以促进效应T细胞进一步活化，增强机体免疫系统抗肿瘤的目的Ipilimumab作为人源化的靶向阻断CTLA-4传导途径的治疗药物，首先在恶性黑色素瘤的治疗中取得了突破性的进展临床研究发现，其在恶性黑色素瘤患者中可以获得较为持久的免疫反应，能显著延长患者的生存时间[10-11]在NSCLC免疫治疗的临床研究中，Ipilimumab与化疗的联合治疗模式显示出较好的抗肿瘤效果一项随机、双盲、Ⅱ期临床研究旨在评估Ipilimumab治疗肺癌的安全性与疗效本研究采用紫杉醇/卡铂联合或不联合Ipilimumab治疗IIIB/IV期NSCLC或广泛期SCLC患者[12]试验结果显示，与单纯紫杉醇/卡铂化疗组相比，分阶段应用Ipilimumab组可明显改善irPFS（5.68个月vs4.63个月；P=0.026），具有统计学意义；而同步应用Ipilimumab组虽无统计学意义，但有改善irPFS的趋势（5.52个月vs4.63个月；P=0.094）。

在这项试验研究的基础上，又进行了一项随机、多中心、双盲、III期临床研究（CA184-104），旨在比较Ipilimumab联合紫杉醇/卡铂与安慰剂联合紫杉醇/卡铂治疗IV期或复发鳞癌NSCLC的疗效可采用Ipilimumab的分阶段给药，即从第3化疗周期开始用药，合格的患者完成化疗后每12周接受一次维持治疗主要目的是比较治疗组间的OS（clinicaltrials.gov编号NCT01285609）由此可见，Ipilimumab在NSCLC患者治疗中也显示了良好的结果，但是这也同样需要更多的临床数据支持，以明确其与其他治疗手段相结合的剂量、疗程、联合方式等问题2.1.2PD-1单抗肿瘤免疫耐受中的一条机制是通过PD-1信号通路途径启动的PD-1（CD279）是表达于细胞表面的抑制性分子，与CTLA-4具有同源性其在效应T细胞、NK、B、激活的单核细胞以及成熟的DC细胞表面都有表达PD-1信号通路途径的激活，可以导致T细胞的凋亡，从而引起机体免疫功能的降低，导致肿瘤免。