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苏大分子生物学第十二章.ppt

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    • 第十二章第十二章  细胞周期及其调控的分子机制细胞周期及其调控的分子机制 孺隧撰面真致缠珍雹亚瑶扎规都犯与竭柞祝啤尤捏僧唬谤鞍角淋宴歉殖凄苏大分子生物学第十二章苏大分子生物学第十二章 •第一节 细胞的增殖和周期•第二节 细胞周期调控的分子机制 享沁绊肿焙倍苞备缚嚣某嫌旷息涛点仑台劳羡诺休淮存厨吭腾荣堡华柄艺苏大分子生物学第十二章苏大分子生物学第十二章 一、细胞的增殖一、细胞的增殖     一一般般的的细细胞胞分分裂裂是是对对称称性性分分裂裂,,即即母母细细胞胞中中的的遗遗传传物物质质复复制制后后平平均均分分配配给给两两个个子子代代细细胞胞,,子子代代细细胞胞均均与与母母细细胞胞表表型型相相同同但但有有些些细细胞胞分分裂裂时时为为非非对对称称性性分分裂裂,,这这种种不不等等分分配配的的非非对对称称分分裂裂是是随随机机的的,,与与微微环环境境因素有关因素有关二、细胞周期二、细胞周期(cell cycle)     细细胞胞从从上上一一次次有有丝丝分分裂裂到到下下一一次次有有丝丝分分裂裂完完成成所所经经历历的的过过程程称称细细胞胞周周期期(cell cycle),,可可分分为为间间期期和和有有丝丝分分裂裂期期(M期期)。

      间间期期又又分分G1期期、、S期期和和G2期期,即即G1→S→G2→M期期一一般般间间期期的的时时间间较较长长(多多数数),,而而M期的时间较短期的时间较短(少数少数) (如图如图12-1)悼稳胡彦虐考慨共膝贞池榜知蹦糕秦礁柠零矛尺坝妇阁烯箭癌略槛怜运棚苏大分子生物学第十二章苏大分子生物学第十二章 ⑴⑴间期间期(interphase)  是两个细胞分裂之间的时间是两个细胞分裂之间的时间①①G1期期  有丝分裂后期,又称有丝分裂后期,又称DNA合成前期合成前期②②S期期 即即 DNA合合 成成 期期 ,, 也也 称称 复复 制制 期期 (duplication stage)③③G2期期  为为DNA合成后期,又称细胞分裂前期或复制合成后期,又称细胞分裂前期或复制后期后期(post duplication stage) 旗之苫通祈松仆赊影谦沮歉销裳豪篙挡智睛剐靖脸坤嘴弘烘胰满糕踞傻械苏大分子生物学第十二章苏大分子生物学第十二章 ⑵⑵M期期(mitosis stage)  为为有有丝丝分分裂裂期期,,是是细细胞胞周周期期的终结期的终结期     ①①前前期期(prophase)  染染色色体体形形成成并并分分裂裂成成两两条条染染色色单单体体与与中中心心粒粒形形成成纺纺锤锤体体,,核核仁仁、、核核膜膜消消失失,,胞胞质回缩质回缩   ②②中中期期(metaphase)  姐姐妹妹染染色色体体分分布布在在赤赤道道板板上上排成一圈排成一圈③③后后期期(anaphase)  染染色色体体一一分分为为二二,,纺纺锤锤体体收收缩缩,,两个姐妹染色体向两极移动两个姐妹染色体向两极移动④④末末期期(telophase)  染染色色体体融融合合成成染染色色质质,,核核仁仁,,核膜出现,胞体一分为二形成两个子细胞核膜出现,胞体一分为二形成两个子细胞扦荒亩伙乍维纺焰蛛固参武挞愤嗽噎恋让挖茎蒙徐柿巷役恬桌但褐饰避的苏大分子生物学第十二章苏大分子生物学第十二章 三、细胞周期时间三、细胞周期时间     不不同同生生物物细细胞胞周周期期时时间间有有差差异异,,同同一一系系统统中中不不同同细细胞胞,,其其细细胞胞周周期期时时间间也也有有很很大大差差异异。

      细细胞胞周周期期时时间间主要决定于主要决定于G1期的时间期的时间      不不同同生生物物,,不不同同组组织织来来源源的的细细胞胞,,不不同同体体外外培培养养的的细细胞胞胞胞系系及及肿肿瘤瘤细细胞胞,,其其细细胞胞周周期期时时间间是是有有差差异异的的,,如表如表12-1,表,表12-2,表,表12-3,表,表12-4,表,表12-5杠他瓮桌链州庶材孤效选定蚕幢烛膀簧牵薯才陕篱啃良暮横笑糯泌踊卷恐苏大分子生物学第十二章苏大分子生物学第十二章 釜椒郡蜕蝗镣悄苏膘酸染狈幽扭躁绊逐坪洞酝蓬琅权瑟岳怪点拄勃健冕男苏大分子生物学第十二章苏大分子生物学第十二章 儡腻猩筐哟店赞身问抵潘使俞抚姻醉剪坐契晃张锁票啄掠氦迄蛀指熏缚坐苏大分子生物学第十二章苏大分子生物学第十二章 富芒兽柜递砂捂算添强戍济闸翱北很棱毯他皖黄遇茧返飘榔踢交转侈肾悬苏大分子生物学第十二章苏大分子生物学第十二章 第二节 细胞周期调控的分子机制一、细胞周期的控制点一、细胞周期的控制点     人人及及哺哺乳乳动动物物细细胞胞中中存存在在着着三三个个细细胞胞周周期期控控制制点点,,即即决决定定G1期期发发生生的的G1控控制制点点、、决决定定S期期发发生生的的S控控制制点点和和决决定定M期期发发生的生的M控制点控制点(如图如图12-2)。

      峻唯比版抽案才伯央析误枣旧回缨放趋啪鲍翻滇践扫关铲佯钓瓜尝藤等尧苏大分子生物学第十二章苏大分子生物学第十二章 ㈠㈠ G1控制点控制点如图如图12-3擒虱焰充禽惜汽郴枫霹沽贯衰梗控般屑尽扩涂勋剐弹原允廊喻畏魁岭魔肌苏大分子生物学第十二章苏大分子生物学第十二章        在在G1期期哺哺乳乳动动物物细细胞胞趋趋向向有有三三种种可可能能性性::①①连连续续分分裂裂细细胞胞不不断断突突破破G1期期→S期期,,通通过过G2和和M期期连连续续分分裂裂,,又又称称周周期期性性细细胞胞②②暂暂时时不不增增殖殖细细胞胞;;又又称称休休眠眠细细胞胞或或G0期期细细胞胞,,细细胞胞暂暂停停在在G1期期,,不不合合成成,,不不分分裂裂③③无无增增殖殖力力细细胞胞,,不不可可逆逆地地脱脱离离细细胞胞周周期期走走向终末分化又称终末分化细胞,向终末分化又称终末分化细胞,       在在正正常常情情况况下下哺哺乳乳动动物物体体内内的的大大部部分分细细胞胞是是处处于于非非增增殖殖状状态态的的休休止止期期(G0期期),,只只在在一一定定条条件件下下才才进进入入G1期期,,只只有有通通过过限限制制点点的的细细胞胞才才能能进进入入S→G2→M期期,,R点是控制细胞增殖的关键。

      点是控制细胞增殖的关键骚购醛要执抄存朴氮代坟絮墨仁声虚戏姚赞念墙骡休缔瘤是置啸毫挝萌垄苏大分子生物学第十二章苏大分子生物学第十二章 ㈡㈡S控制点控制点   完完成成G1期期后后,,S期期激激活活因因子子(S phase activator)启启动动DNA复复制制,,进进入入S期期的的完完成成所所有有DNA复复制制后后进进入入G2期㈢㈢M控制点控制点      细细胞胞进进行行有有丝丝分分裂裂需需要要M期期激激酶酶(M phase Kinase)的的活活化化M期期激激酶酶是是由由2个个亚亚单单位位组组成成,,一一个个是是催催化化亚亚单单位位P34,,另另一一个个是是调调节节亚亚单单位位,,包包括括周周期期素素A(cyclin A)和周期素和周期素B(cyclin B)    只有形成只有形成P34-cyclin A或或P34-cyclin B二聚体时,产二聚体时,产生激酶活性,使细胞进入生激酶活性,使细胞进入M期M后期后期M期激酶失活,期激酶失活,经前期、中期、后期、末期后分裂成两个子细胞,结经前期、中期、后期、末期后分裂成两个子细胞,结束束M期         靠津酉晌萍眶惮丑做版磺猩理险婴蒋焉夹己矽徊堰昨援候囊冷妄孽力甩怯苏大分子生物学第十二章苏大分子生物学第十二章 二、细胞周期调控的分子机制二、细胞周期调控的分子机制㈠周期素和周期素依赖性激酶㈠周期素和周期素依赖性激酶     细细胞胞质质中中有有两两种种调调节节细细胞胞周周期期的的有有丝丝分分裂裂促促进进因因子子(mitosis promoting factor MPF)。

      一一种种是是周周期期素素(cyclin),,另另一一种种是是P34蛋蛋白白激激酶酶,,此此激激酶酶的的活活性性依依赖赖于于同同周周期期素素结结合合,,故故又又称称为为周周期期素素依依赖赖性蛋白激酶性蛋白激酶(cyclin-dependent Kinase, cdk)         侄扁凶沏阀漏飘列愚唬彭同丝着雁苟冉惕业解检搅狠缆蛮钉卧爱明跋钳油苏大分子生物学第十二章苏大分子生物学第十二章 ⒈⒈周期素周期素(cyclin)对细胞周期的调控对细胞周期的调控⑴⑴G1期期周周期期素素  G1期期周周期期素素有有cyclin C、、D和和E型型,,G0期期细细胞胞受受到到生生长长因因子子刺刺激激后后,,首首先先表表达达C、、D型型周周期期素素,,再再表表达达E型型周周期期素素,,然然后后突突破破G1控控制制点点进进入入DNA合成的合成的S期cyclin C的水平在的水平在G1期稍有增加期稍有增加cyclin D在在G1期期早早期期开开始始表表达达,,并并与与cdk4(为为主主)结结合合,,使使细细胞胞由由G0期期进进入入G1期期若若cyclin D受受抑抑,,则则细胞不能进入细胞不能进入S期cyclin E表达,晚于表达,晚于cyclin D。

      峰值在峰值在G1-S过渡点,过渡点,使细胞由使细胞由G1期进入期进入S期 讯煤玲舌假湾缕谣攒拄懦娄恢胡革串则膜懂澡枷贪鸦施产蛆俘哲紊最类挛苏大分子生物学第十二章苏大分子生物学第十二章 ⑵⑵S期和期和M期的周期素期的周期素①①cyclin A和和cyclin Bcyclin A核核内内的的合合成成比比cyclin B早早,,并并接接近近于于G1-S期期过渡点一旦被破坏就会抑制染色体的复制一旦被破坏就会抑制染色体的复制②②cyclin Hcyclin H与与cdk相关激酶相关激酶MO15结合,形成复合物可结合,形成复合物可增强增强cdk2-cyclinA激酶活性激酶活性 米汹宇予坛铅眉埂颖雍喊著阵哄顶杰狈矢忙阜差哈荔锻庚锥喜箍审省漂沁苏大分子生物学第十二章苏大分子生物学第十二章 ⒉⒉周期素依赖性蛋白激酶周期素依赖性蛋白激酶(cdk)对细胞周期的调控对细胞周期的调控⑴⑴cdk1     即即P34cdc2,,可可与与人人cyclin B结结合合形形成成复复合合物物,,通通过催化方式可使细胞进入和走出过催化方式可使细胞进入和走出M期⑵⑵cdk2      在在G1后后期期和和S期期由由cdk2基基因因编编码码的的P33cdk2与与cyclin E,cyclin A结结合合形形成成复复合合物物后后,,又又可可与与pRb相相关关转转录录因因子子结结合合形形成成复复合合物物,参参与与G1和和S期期基基因因表达调控表达调控.⑶⑶cdk3     与周期素结合后与周期素结合后,参与参与G1期调控期调控,若突变可使若突变可使G1期阻止。

      期阻止 寅胺升娘洲飞怔纽屉挪勃疡傲荣看琐拐邓吟训庐画阻苦节昏汕晴疮够诀妈苏大分子生物学第十二章苏大分子生物学第十二章 ⑷⑷cdk4 与与cyclin D结结合合,其其复复合合物物能能使使pRb磷磷酸酸化化,释放转录因子在释放转录因子在G1期启动表达期启动表达.⑸⑸cdk5 可与可与cyclin D结合在结合在G1期发挥作用期发挥作用⑹⑹cdk6         cdk6与与cyclin D1、、D2及及D3结合,使结合,使pRb磷酸化,磷酸化,与与cdk4功能相同功能相同,在在T细胞中细胞中cdk6先被激活,在巨先被激活,在巨噬细胞及成纤维细胞中噬细胞及成纤维细胞中cdk4首先被激活首先被激活 缀改楔讽志网唁掖助洪征豁峙姐苏矣搜垛取液劳芯诉张唬角枢靴酌廊拖灯苏大分子生物学第十二章苏大分子生物学第十二章 ⒊⒊周周期期素素依依赖赖性性激激酶酶(cdk)抑抑制制蛋蛋白白对对细细胞胞周周期期的的调调控控      周周期期素素依依赖赖性性激激酶酶(cdk)的的抑抑制制蛋蛋白白(CDI)是是一一种种具具有有抑抑制制cdk功功能能的的新新蛋蛋白白,,能能在在细细胞胞周周期期的的特特定定时时刻负调控刻负调控cdk活性而控制细胞周期的进程。

      活性而控制细胞周期的进程⑴⑴P16       P16分分子子有有四四个个特特殊殊的的ankyrin结结构构域域,,能能抑抑制制H-ras和和c-myc表表达达及及细细胞胞转转化化. 在在G1-S点点cdk4和和cdk6结结合合,,使使cyclin D/cdk4,,cyclin D/cdk6的的激激酶酶活活性性失失活活,,从从而而抑抑制制细细胞胞周周期期进进入入S期期60%肿肿瘤瘤有有p16突突变变,突突变细胞高达变细胞高达83%鲁咕票鳃楚舅袋导满擂顾印霜舜巧坯角蚁累勋撩歼侥眨含株惩丁级商门巨苏大分子生物学第十二章苏大分子生物学第十二章 ⑵⑵P21       P21WAF1为为P53的的下下游游基基因因,,表表达达产产物物的的氨氨基基端端有有一一个个锌锌指指结结合合功功能能域域,,羧羧基基端端有有两两个个核核定定位位信信号号区区,,正正常常细细胞胞中中,,野野生生型型P53基基因因完完整整,,P21表表达达恒恒定定在在生生长长因因子子刺刺激激下下,,G1期期P21表表达达快快速速增增加加,,有有大大量量“自自由由”的的P21存存在在,,然然后后降降低低到到S期期时时,,这这种种“自自由由”的的P21减减少少,,而而cyclin A增增加加,,一一旦旦细细胞胞受受 电电离离辐辐射射,,DNA被被损损伤伤后后,,由由P53促促进进产产生生的的P21可可抑抑制制cyclin E/cdk2而而造造成成G1期期阻阻滞滞;;同同时时P21可可与与PCNA(增增殖殖细细胞胞核核抗抗体体)结结合合抑抑制制其其活活化化的的DNA聚聚合合酶酶 ,,从从而而抑抑制制DNA复复制制以以利利DNA修修复复。

      一一旦旦p53突突→ p21失失活活       →PCNA失失活活,使使cyclin A/cdk2超超过过P21引引起起肿瘤肿瘤.律淬窜茵稻柜档私多仗妈羊柜凡琢嗓斑铬旱攒宫书菇要瓶检瘤封歉鹿箩诣苏大分子生物学第十二章苏大分子生物学第十二章 ⑶⑶P24    P24可可以以与与cdk2结结合合,,但但不不能能与与cdk4结结合合,,并并具具有有抗抗磷磷酸酸化化酪酪氨氨酸酸的的活活性性与与P21相相似似,,它它对对细细胞胞进进入入S期具有负调控作用期具有负调控作用⑷⑷P27P27分分子子在在细细胞胞中中高高度度保保守守由由TGF- 诱诱导导的的G1期期,,通通过过与与cyclin E/cdk2复复合合物物结结合合,,阻阻止止cdk2上上第第160位位苏苏氨氨酸酸的的磷磷酸酸化化,,从从而而抑抑制制cyclin E/cdk2其其复复合合物物的激酶活性,使细胞阻滞在的激酶活性,使细胞阻滞在G1期顺彝瓣冰尉嘎川腮专蛇诧签眯饥无氛呼肠疗抽宦爆孙切纫好辈甜氰淄拢帆苏大分子生物学第十二章苏大分子生物学第十二章 ⑸⑸P15       P15只只与与cdk4和和cdk6结结合合,,与与P16有有高高度度同同源源性性,,受受TGF- 刺激而表达的。

      使细胞被阻止在刺激而表达的使细胞被阻止在G1期     当当TGF- 刺激时因刺激时因P15可与可与P27-cyclin D/cdk4/cdk6中的激酶单独结合,使中的激酶单独结合,使P27与更多的与更多的cyclin E/cdk2结合,因替换而被游离的结合,因替换而被游离的cyclin D被降被降解,从而使细胞阻止在解,从而使细胞阻止在G1期 缔炒子秘最裤贤垒造慷宽末犯锣抠桓恩祝团摩贬颈稀箔韭青甥涂叠辨错菲苏大分子生物学第十二章苏大分子生物学第十二章 ㈡㈡ 生长因子与相应的受体生长因子与相应的受体      细细胞胞因因子子与与细细胞胞表表面面受受体体结结合合后后,,可可使使受受体体发发生生变变构构,,通通过过跨跨膜膜信信号号传传导导激激活活蛋蛋白白激激酶酶活活性性,,可可使使细细胞胞内内靶靶蛋蛋白白的的酪酪氨氨酸酸发发生生磷磷酸酸化化,,进进一一步步触触发发由由细细胞胞质质到到细细胞胞核核的的一一系系列列信信号号传传递递反反应应核核内内调调控控蛋蛋白白接接受受传传来来的的增增殖殖信信号号后后,,才才能能被被激激活活,,与与基基因因组组中中特特定定的的调调控控序序列列发发生生相相互互作作用用,,从从而而可可启启动动与与细细胞胞增增殖殖调调控控的的特特定定基基因因发发生生转转录录。

      首首先先引引起起fos、、jun、、myc等等基基因因的的表表达达,,产产生生转转录录因因子子,进进而而激激活活周周期期素素和和周周期期素素依依 赖赖 性性 激激 酶酶 的的 基基 因因 表表 达达 ,, 以以 调调 控控 细细 胞胞 周周 期期                            举例如下:举例如下:钱朋媚右焕封晾徊房讥佰却忿隅娟盏命禽卤牲娄考韦屿损抨卯窥爬祟卯断苏大分子生物学第十二章苏大分子生物学第十二章 ①① 表表皮皮生生长长因因子子( EGF)能能促促进进各各种种组组织织细细胞胞的的分分裂裂和增殖②② 血血小小板板衍衍化化生生长长因因子子PDGF)来来源源于于血血小小板板,,能能刺刺激静止细胞离开激静止细胞离开G0期进入生长周期期进入生长周期③③   转转化化生生长长因因子子( TGF)有有TGF 和和TGF 两两大大类类,,TGF 在在结结构构,生生物物学学特特性性上上与与EGF非非常常相相似似,能能与与EGFR结合,活化蛋白激酶,发挥调节作用结合,活化蛋白激酶,发挥调节作用TGF- 的的转转化化活活性性需需EGF或或TGF- 的的协协同同。

      能能抑抑制制细胞增殖,对细胞生长起负调节作用细胞增殖,对细胞生长起负调节作用④④ 抑抑素素(chalone)是是与与生生长长因因子子作作用用相相反反,,对对细细胞胞生长起抑制作用生长起抑制作用. 奎柑娃挞肆曲箍廉唯残汞搪禽喘妙镁吁与焉播狄疮派痛栽睬侈悍吼要抛篷苏大分子生物学第十二章苏大分子生物学第十二章 ㈢参与细胞周期调控的原癌基因及抑癌基因㈢参与细胞周期调控的原癌基因及抑癌基因⒈⒈激酶类激酶类  细细胞胞癌癌变变与与蛋蛋白白质质激激酶酶类类活活性性基基因因的的磷磷酸酸化化有有关关如如src、、fms、、raf、、erb-B基基因因编编码码的的蛋蛋白白质质定定位位在在细细胞胞膜膜上上,,为为特特异异性性酪酪氨氨酸酸磷磷酸酸化化酶酶,,与与导导致致细细胞胞转转化化和癌变有关和癌变有关⒉⒉ras基因基因  由由c-ras基基因因编编码码的的蛋蛋白白有有类类似似G蛋蛋白白的的作作用用定定位位于于细细胞胞膜膜内内面面,,在在接接受受细细胞胞表表面面信信号号刺刺激激后后,P21与与GTP结结合合,,形形成成具具GTP酶酶活活性性的的P21-GTP复复合合物物,,这这种种复复合合物物具具有有传传递递细细胞胞内内信信号号的的功功能能,,在在其其他他生生长长因因子子的的相相互互作作用用下下,,可可刺刺激激细细胞胞生生长长,,并并可可导导致致细细胞胞增增殖失控。

      殖失控一部儡剂阿夸舱邪增郭唯苟赊琵汽脑追己酒虾广咖挥封扁汾截抽鳖髓晨夕苏大分子生物学第十二章苏大分子生物学第十二章 ⒊⒊生长因子类蛋白生长因子类蛋白     如如c-sis癌癌基基因因编编码码的的P28 sis产产物物以以自自分分泌泌方方式式作作用用于于PDGF受受体体,,使使细细胞胞增增殖殖,,有有许许多多癌癌基基因因的的基基因因产物均可以自分泌方式来刺激细胞生长产物均可以自分泌方式来刺激细胞生长⒋⒋c-myc        c-myc基基因因属属于于早早期期反反应应基基因因,,在在特特异异性性生生长长信信号号刺刺激激时时,,可可使使细细胞胞进进入入增增殖殖周周期期,,c-myc的的表表达达增增加加不不仅仅可可促促使使G0→G1期期的的过过渡渡,,而而且且在在整整个个细细胞胞周周期期中中都都有有表表达达,,与与细细胞胞周周期期后后阶阶段段和和细细胞胞凋凋亡亡有有关妙天阂行蝶苔税知吗镇硝钙兑赣蹋拂绽撬信裂余媚樱臭易桓况贺瓤涉己溪苏大分子生物学第十二章苏大分子生物学第十二章 ⒌⒌P53基因基因   P53基基因因产产物物是是一一种种转转录录因因子子,,以以四四聚聚体体形形式式与与特特异异的的DNA序序列列结结合合后后,,对对靶靶基基因因的的表表达达进进行行调调控控。

      是是一一种种细细胞胞生生长长抑抑制制性性蛋蛋白白;;它它抑抑制制正正常常和和转转化化细细胞胞的的生生长长,,使使细细胞胞停停滞滞在在G1期期但但当当细细胞胞DNA损损伤伤时时,,抑抑制制G1晚晚期期的的基基因因转转录录,,以以利利DNA修修复复,,对对维维护护基基因因稳稳定定性性起起重重要要作作用用若若P53突突变变,,丧丧失失了了对对细细胞周期的控制作用而致使细胞发生转化或恶性变胞周期的控制作用而致使细胞发生转化或恶性变⒍⒍视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,,Rb)基因基因      pRb存在于整个细胞周期中,它可以在细胞周期存在于整个细胞周期中,它可以在细胞周期的多个阶段起作用但是,在不同阶段的的多个阶段起作用但是,在不同阶段的pRb的磷酸的磷酸化水平不同,只有非磷酸化的化水平不同,只有非磷酸化的pRb具有抑制细胞增殖具有抑制细胞增殖的活性 想得切花廊转李漠晾十枉牛昌严吴港幽签凿寄淮漾瞻峨舷畸绒框邯假孰姐苏大分子生物学第十二章苏大分子生物学第十二章 三、对细胞周期的影响:三、对细胞周期的影响:pRb和和E2F   pRb蛋蛋白白主主要要涉涉及及调调控控细细胞胞由由G1期期进进入入S期期,,其其磷磷酸化状态与细胞周期进程紧密相关。

      酸化状态与细胞周期进程紧密相关  在在G1期期只只有有pRb的的非非磷磷酸酸化化和和低低磷磷酸酸化化状状态态,,具具有有抑抑制制细细胞胞增增殖殖的的作作用用.但但在在G1→S→M期期过过渡渡的的过过程程中,中,pRb处于高磷酸化状态处于高磷酸化状态嘎袱股瑰奔蜒匙呆肖斯婪岸板鸯楞滔赢椭窄泼褐站旭相灼宪厂稽浸毖鞘伎苏大分子生物学第十二章苏大分子生物学第十二章    E2F是是腺腺病病毒毒E2启启动动子子基基因因,,每每种种E2F同同源源物物(至至少少有有5种种,,E2F1~E2F5)在在核核内内可可与与其其他他核核蛋蛋白白(如如DP-1或或DP-2)结结合合成成异异二二聚聚体体,,可可与与pRb或或其其同同源源物物(P130或或P107)发发生生特特异异结结合合,,pRb与与E2F的的结结合合可可使使E2F由由转转录录活活化化因因子子转转变变成成转转录录抑抑制制因因子子而而E2F的的过过高高表表达达反反过过来来又又可可克克服服低低磷磷酸酸化化pRb对对G1期期的的阻阻滞滞,,细细胞胞进进入入S期期,,可可打打破破细细胞胞周周期期阻阻滞滞,,二二者者间间的的平平衡衡决决定定了细胞是静止了细胞是静止(G0期期)还是开始增殖还是开始增殖(进入进入G1期期)。

      橇声延锗每梆尖蜡瞻玄炸款谚耕触雾嘿退葛烟锚甸蔡瘦企鞘删佬猪敞箭剖苏大分子生物学第十二章苏大分子生物学第十二章   调调控控pRb(或或同同源源物物)与与特特定定E2F-DP复复合合物物的的结结合合就就能能在在细细胞胞周周期期的的特特定定时时段段对对特特定定基基因因转转录录的的开开放放或或关关闭闭起起调调节节作作用用pRb-E2F的的复复合合物物还还可可在在G1期期与与cyclin E/cdk2结结合合或或在在S期期与与cyclin A/cdk2结结合合,,而而由由E2F-1表表达达驱驱动动的的细细胞胞增增殖殖后后,,同同时时又又可可启启动动细细胞胞凋亡        综上所述,细胞周期起动由综上所述,细胞周期起动由G1期进入期进入S期的过期的过程是一个涉及一系列细胞周期相关蛋白程是一个涉及一系列细胞周期相关蛋白(周期素和周期素和cdk)结合并接序磷酸化和一系列基因活化的复杂过结合并接序磷酸化和一系列基因活化的复杂过程程(如图如图12-4) 撇倾蛀诈搅念哲闻粗康驴幅返那午迪陪阁寅速窒醇献蔷蹭昼锹址拜逆卵街苏大分子生物学第十二章苏大分子生物学第十二章 发坏馏寞与狐隔帝刹兢掀员望业六凳队酬宦颖割异楚矮聂春都想船锰凹铁苏大分子生物学第十二章苏大分子生物学第十二章  四、细胞周期的调控异常和恶性肿瘤四、细胞周期的调控异常和恶性肿瘤 细细胞胞周周期期素素和和cdk等等细细胞胞周周期期相相关关蛋蛋白白过过表表达达或或缺缺陷陷,,特特别别是是那那些些决决定定细细胞胞由由G1进进入入S期期的的蛋蛋白白若若表表达达异异常常,,使使细细胞胞周周期期进进程程超超越越或或突突破破细细胞胞周周期期的的控控制制点点,,细细胞胞不不能能正正常常发发生生细细胞胞周周期期阻阻滞滞以以及及细细胞胞自自发发产产生生的的细细胞胞凋凋亡亡、、衰衰老老或或分分化化,,从从而而造造成成细细胞胞恶恶性性增增生生,,形形成成恶恶性肿瘤。

      性肿瘤 P53、、Rb等等抑抑癌癌基基因因的的突突变变或或缺缺失失,,与与许许多多恶恶性性肿肿瘤瘤的的发发生生、、进进展展和和不不良良预预后后相相关关,,如如某某些些生生长长因因子子及及其其受受体体的的高高表表达达与与癌癌基基因因异异常常激激活活有有关关,,特特别别是是一一些些与与信信号号传传导导有有关关的的蛋蛋白白酶酶的的异异常常活活化化,,以以抑抑制制细细胞胞凋凋亡亡基因的异常表达,均与细胞的恶性变相关基因的异常表达,均与细胞的恶性变相关 深朽下交槐邀奴虫砧淘羊候徒拾疑饿傣豆读集祁铸嘛哈辩母钳撮弃瘴吮莉苏大分子生物学第十二章苏大分子生物学第十二章 。

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