食品毒理学 第七章.ppt

第七章第七章 食品中化学食品中化学毒物的致畸作用毒物的致畸作用 现在我国每年出生大约现在我国每年出生大约1500万万婴儿婴儿 其中畸形儿就有其中畸形儿就有8~10万万 1967年，世界卫生组织曾调查年，世界卫生组织曾调查2000万万新生新生儿儿 每一万个新生儿中有每一万个新生儿中有83个畸形儿，即占个畸形儿，即占0.83%，后经各国医生进一步调查核实，应为，后经各国医生进一步调查核实，应为100个个新生儿中有新生儿中有4~5个畸形儿，占个畸形儿，占4.5% 一、病毒感染一、病毒感染二、化学致畸因素二、化学致畸因素 三、母体本身因素三、母体本身因素 风疹风疹一、病毒感染一、病毒感染流感流感水痘水痘麻疹麻疹天花天花小儿麻痹小儿麻痹腮腺炎腮腺炎肝炎肝炎单纯疱疹单纯疱疹胎儿畸形胎儿畸形 病毒可通过病毒可通过3种方式使胎儿受到损害种方式使胎儿受到损害可引起早期流产可引起早期流产侵入胎儿体内侵入胎儿体内 感染胎儿感染胎儿 病毒病毒直接感染精子或卵子直接感染精子或卵子通过胎盘或脐带血通过胎盘或脐带血分娩时通过产道分娩时通过产道三、母体本身因素三、母体本身因素 孕妇患病对胎儿的影响孕妇患病对胎儿的影响孕妇患病对胎儿的影响孕妇患病对胎儿的影响 孕妇营养不良对胎儿的影响孕妇营养不良对胎儿的影响孕妇营养不良对胎儿的影响孕妇营养不良对胎儿的影响 孕妇吸烟，喝酒对胎儿的影响孕妇吸烟，喝酒对胎儿的影响孕妇吸烟，喝酒对胎儿的影响孕妇吸烟，喝酒对胎儿的影响 甲状腺功能低下症甲状腺功能低下症甲状腺功能低下症甲状腺功能低下症 糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病 高血压、慢性肾炎高血压、慢性肾炎高血压、慢性肾炎高血压、慢性肾炎 心脏病心脏病心脏病心脏病 先天不足先天不足先天不足先天不足 抵抗力弱抵抗力弱抵抗力弱抵抗力弱 易患病易患病易患病易患病 智力发育迟缓智力发育迟缓智力发育迟缓智力发育迟缓 容易引起流产、容易引起流产、容易引起流产、容易引起流产、早产、甚至死胎早产、甚至死胎早产、甚至死胎早产、甚至死胎 精子或卵子发生异常精子或卵子发生异常精子或卵子发生异常精子或卵子发生异常 胎儿智力低下或畸形胎儿智力低下或畸形胎儿智力低下或畸形胎儿智力低下或畸形 “ “胎儿酒精中毒综合征胎儿酒精中毒综合征胎儿酒精中毒综合征胎儿酒精中毒综合征” ” p外源化学物的致畸作用外源化学物的致畸作用p常见的致畸作用实验方法常见的致畸作用实验方法 生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程，其中包含过程，其中包含生殖细胞发生生殖细胞发生，即精子发，即精子发生和卵细胞发生、生和卵细胞发生、配子的释放配子的释放、、性周期和性周期和性行为性行为、、卵细胞受精卵细胞受精、、受精卵的卵裂受精卵的卵裂、、胚胚泡的形成泡的形成、、植入或着床植入或着床、、胚胎形成胚胎形成、、胚胎胚胎发育发育、、器官发生（或称器官形成）器官发生（或称器官形成）、、胎仔胎仔发育发育、、分娩和哺乳过程分娩和哺乳过程。

生殖发育也可称生殖发育也可称繁殖过程繁殖过程哺乳动物的生育繁殖过程哺乳动物的生育繁殖过程 通常将胎儿发育分成三个时期通常将胎儿发育分成三个时期通常将胎儿发育分成三个时期通常将胎儿发育分成三个时期 ：：：：1. 1.着床前期（妊娠着床前期（妊娠着床前期（妊娠着床前期（妊娠4 4周以内）周以内）周以内）周以内） 2. 2.胚胎器官形成期（妊娠胚胎器官形成期（妊娠胚胎器官形成期（妊娠胚胎器官形成期（妊娠4 4～～～～1010周）周）周）周） 3. 3.胎儿期（妊娠胎儿期（妊娠胎儿期（妊娠胎儿期（妊娠1111～～～～1212周）周）周）周） 胚胎发育的过程是怎样的？胚胎发育的过程是怎样的？受精卵受精卵卵裂期卵裂期桑椹胚桑椹胚囊囊 胚胚原肠胚原肠胚组织、器官的分化，幼体的形成组织、器官的分化，幼体的形成胚胎发育的过程是怎样的？胚胎发育的过程是怎样的？受精卵受精卵卵裂期卵裂期桑椹胚桑椹胚囊囊 胚胚原肠胚原肠胚组织、器官的分化，幼体的形成组织、器官的分化，幼体的形成有丝分裂有丝分裂数量不断增加数量不断增加体积略有缩小体积略有缩小胚胎发育的过程是怎样的？胚胎发育的过程是怎样的？受精卵受精卵卵裂期卵裂期桑椹胚桑椹胚囊囊 胚胚原肠胚原肠胚组织、器官的分化，幼体的形成组织、器官的分化，幼体的形成细胞具有全能性细胞具有全能性胚胎发育的过程是怎样的？胚胎发育的过程是怎样的？受精卵受精卵卵裂期卵裂期桑椹胚桑椹胚囊囊 胚胚原肠胚原肠胚组织、器官的分化，幼体的形成组织、器官的分化，幼体的形成内细胞团内细胞团→→胎儿的各种组织胎儿的各种组织滋养层细胞滋养层细胞→→胎膜和胎盘胎膜和胎盘着床着床孵化：囊胚进孵化：囊胚进一步扩大，会一步扩大，会导致透明带破导致透明带破裂，胚胎从中裂，胚胎从中伸展出来的过伸展出来的过程。

程致畸作用致畸作用: : 环境因素干扰胚胎或胎儿生长发环境因素干扰胚胎或胎儿生长发育过程，影响其正常发育，以致胎儿在出生育过程，影响其正常发育，以致胎儿在出生时，具有形态结构异常时，具有形态结构异常( (即先天畸形即先天畸形) )的作用由化学物引起的先天畸形称为化学致畸作用由化学物引起的先天畸形称为化学致畸作用 化学致畸物化学致畸物: : 凡能通过母体干扰胚胎或胎儿凡能通过母体干扰胚胎或胎儿正常发育，使其出生时具有畸形的化学物正常发育，使其出生时具有畸形的化学物 发育毒理学发育毒理学发育毒理学发育毒理学( (developmental toxicology) ) 研究外源研究外源性化学物对发育生物体从受精卵直到出生后性功性化学物对发育生物体从受精卵直到出生后性功能成熟整个发育过程的毒作用及其机理和危险度能成熟整个发育过程的毒作用及其机理和危险度评价的一门分支学科评价的一门分支学科发育毒性发育毒性发育毒性发育毒性( (developmental toxicity) ) 外源性化学物外源性化学物对发育生物体从受精卵直到出生后性功能成熟整对发育生物体从受精卵直到出生后性功能成熟整个发育过程产生的毒作用个发育过程产生的毒作用, ,包括胚胎毒性包括胚胎毒性( (embryonic toxicity) )、、胎儿毒性胎儿毒性( (fetal toxicity) )和行为致畸作和行为致畸作用用( (behavioral teratogenesis) )。

具体表现为发育生具体表现为发育生物死亡、生长发育改变、行为功能缺陷或异常、物死亡、生长发育改变、行为功能缺陷或异常、形态结构异常形态结构异常( (畸形畸形) ) 年份年份年份年份 原因或受试因素原因或受试因素原因或受试因素原因或受试因素先天异常先天异常先天异常先天异常190519211928193519371942194419401952195219591961X射线照射哺乳动物射线照射哺乳动物脂肪缺乏饮食脂肪缺乏饮食人孕期接受人孕期接受X线照射线照射VitA缺乏饮食缺乏饮食孕期给予某些激素孕期给予某些激素孕妇感染风疹病毒孕妇感染风疹病毒孕妇营养缺乏孕妇营养缺乏广岛、长崎原子弹辐射广岛、长崎原子弹辐射溴化钠溴化钠孕妇服用氨基喋呤孕妇服用氨基喋呤孕妇食用甲基汞污染鱼孕妇食用甲基汞污染鱼孕妇服用反应停孕妇服用反应停出生动物发育异常出生动物发育异常出生动物发育异常出生动物发育异常小头围和智力迟钝小头围和智力迟钝出生猪眼缺陷和其它畸形出生猪眼缺陷和其它畸形啮齿动物性分化异常啮齿动物性分化异常先天性白内障先天性白内障,耳聋耳聋, 心脏病心脏病多种发育异常多种发育异常唐氏综合征唐氏综合征(小头伴智力不全小头伴智力不全)出生后行为功能异常出生后行为功能异常(大鼠大鼠)胎儿严重畸形流产胎儿严重畸形流产先天性水俣病先天性水俣病(小头小头,神经缺神经缺陷陷)导致导致“灾难灾难”性事件性事件致畸作用研究简史致畸作用研究简史 先天畸形先天畸形先天畸形先天畸形( (congenital congenital malformatinmalformatin) ) 指胎儿指胎儿指胎儿指胎儿出生后，整个身体或某一部分的外形或内脏出生后，整个身体或某一部分的外形或内脏出生后，整个身体或某一部分的外形或内脏出生后，整个身体或某一部分的外形或内脏具有解剖学上形态结构的异常。

通常不包括具有解剖学上形态结构的异常通常不包括具有解剖学上形态结构的异常通常不包括具有解剖学上形态结构的异常通常不包括显微镜下细微结构的异常显微镜下细微结构的异常显微镜下细微结构的异常显微镜下细微结构的异常, , , , 生化代谢性缺陷生化代谢性缺陷生化代谢性缺陷生化代谢性缺陷单纯功能异常单纯功能异常单纯功能异常单纯功能异常( ( ( (如精神缺陷、智力缺陷如精神缺陷、智力缺陷如精神缺陷、智力缺陷如精神缺陷、智力缺陷), ), ), ), 也也也也不包括分娩过程中各种因素造成的缺陷不包括分娩过程中各种因素造成的缺陷不包括分娩过程中各种因素造成的缺陷不包括分娩过程中各种因素造成的缺陷出生缺陷出生缺陷出生缺陷出生缺陷( ( ( (birth defectbirth defect) ) ) )指任何解剖学的和功指任何解剖学的和功指任何解剖学的和功指任何解剖学的和功能的异常既包括形态结构的异常能的异常既包括形态结构的异常能的异常既包括形态结构的异常能的异常既包括形态结构的异常( ( ( (大体的和大体的和大体的和大体的和细微的细微的细微的细微的) ) ) )，也包括功能、代谢、行为的异常也包括功能、代谢、行为的异常。

也包括功能、代谢、行为的异常也包括功能、代谢、行为的异常先天愚型先天愚型海豹肢畸形海豹肢畸形先天畸形的危害先天畸形的危害 先天畸形是导致婴幼儿死亡的重要原因之先天畸形是导致婴幼儿死亡的重要原因之先天畸形是导致婴幼儿死亡的重要原因之先天畸形是导致婴幼儿死亡的重要原因之一在我国婴幼儿死亡原因中，先天畸形占一在我国婴幼儿死亡原因中，先天畸形占一在我国婴幼儿死亡原因中，先天畸形占一在我国婴幼儿死亡原因中，先天畸形占第二位，而在发达国家和我国的一些大城市第二位，而在发达国家和我国的一些大城市第二位，而在发达国家和我国的一些大城市第二位，而在发达国家和我国的一些大城市已占首位已占首位已占首位已占首位 在人类疾病谱中，先天缺陷致寿命缩短分在人类疾病谱中，先天缺陷致寿命缩短分在人类疾病谱中，先天缺陷致寿命缩短分在人类疾病谱中，先天缺陷致寿命缩短分别是肿瘤和心血管病的别是肿瘤和心血管病的别是肿瘤和心血管病的别是肿瘤和心血管病的8 8倍和倍和倍和倍和5 5倍 先天畸形给家庭和社会带来沉重的精神压先天畸形给家庭和社会带来沉重的精神压先天畸形给家庭和社会带来沉重的精神压先天畸形给家庭和社会带来沉重的精神压力和经济负担。

力和经济负担力和经济负担力和经济负担已知先天畸形已知先天畸形的原因的原因环境因素环境因素 10％％ 遗传因素遗传因素 20％％ 病因未明病因未明 70％％ 已知的动物已知的动物致畸物约致畸物约1500种，但已肯定种，但已肯定的人类致畸物的人类致畸物只有只有40余种余种始发改变始发改变始发改变始发改变病理作用病理作用病理作用病理作用共同途径共同途径共同途径共同途径最终结局最终结局最终结局最终结局基因突变基因突变基因突变基因突变染色体异常染色体异常染色体异常染色体异常干扰有丝分裂干扰有丝分裂干扰有丝分裂干扰有丝分裂核酸完整性或功核酸完整性或功核酸完整性或功核酸完整性或功 能改变能改变能改变能改变前体或基质缺乏前体或基质缺乏前体或基质缺乏前体或基质缺乏能源改变能源改变能源改变能源改变膜特异性改变膜特异性改变膜特异性改变膜特异性改变膜通透性改变膜通透性改变膜通透性改变膜通透性改变酶抑制酶抑制酶抑制酶抑制细胞死亡过多细胞死亡过多细胞死亡过多细胞死亡过多 或减少或减少或减少或减少细胞间相互作细胞间相互作细胞间相互作细胞间相互作 用障碍用障碍用障碍用障碍生物合成减少生物合成减少生物合成减少生物合成减少 细胞的迁移受细胞的迁移受细胞的迁移受细胞的迁移受 阻阻阻阻组织的机械破组织的机械破组织的机械破组织的机械破 碎碎碎碎细胞或细胞细胞或细胞细胞或细胞细胞或细胞产物太少而产物太少而产物太少而产物太少而影响局部形影响局部形影响局部形影响局部形态发生或功态发生或功态发生或功态发生或功能成熟能成熟能成熟能成熟生长与分化生长与分化生长与分化生长与分化中的其它不中的其它不中的其它不中的其它不平衡平衡平衡平衡异常胚胎异常胚胎异常胚胎异常胚胎发育缺陷的形成机理发育缺陷的形成机理放射放射放射放射原子武器原子武器原子武器原子武器放射性碘放射性碘放射性碘放射性碘放疗放疗放疗放疗感染感染感染感染巨细胞病毒巨细胞病毒巨细胞病毒巨细胞病毒疱疹病毒疱疹病毒疱疹病毒疱疹病毒ⅠⅠⅠⅠ和和和和ⅡⅡⅡⅡ细小病毒细小病毒细小病毒细小病毒B-19B-19风疹病毒风疹病毒风疹病毒风疹病毒梅毒梅毒梅毒梅毒弓形体弓形体弓形体弓形体水痘病毒水痘病毒水痘病毒水痘病毒委内瑞拉马脑炎病毒委内瑞拉马脑炎病毒委内瑞拉马脑炎病毒委内瑞拉马脑炎病毒母体代谢失衡母体代谢失衡母体代谢失衡母体代谢失衡酒精中毒酒精中毒酒精中毒酒精中毒绒毛膜采样绒毛膜采样绒毛膜采样绒毛膜采样(60(60天前天前天前天前) )地方性呆小病地方性呆小病地方性呆小病地方性呆小病糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病叶酸缺乏叶酸缺乏叶酸缺乏叶酸缺乏高热高热高热高热苯丙酮尿症和苯丙酮尿症和苯丙酮尿症和苯丙酮尿症和Sjogren’sSjogren’s 综合征综合征综合征综合征风湿病和先天性心脏风湿病和先天性心脏风湿病和先天性心脏风湿病和先天性心脏 传导阻滞传导阻滞传导阻滞传导阻滞VirilizingVirilizing肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤人类致畸物人类致畸物 肯定的人类致畸物肯定的人类致畸物肯定的人类致畸物肯定的人类致畸物( (一一一一) )药物和环境化学物药物和环境化学物药物和环境化学物药物和环境化学物氨基喋呤和氨甲喋呤氨基喋呤和氨甲喋呤氨基喋呤和氨甲喋呤氨基喋呤和氨甲喋呤雄性激素雄性激素雄性激素雄性激素白消胺白消胺白消胺白消胺CaptoprilCaptopril氯联氯联氯联氯联( (二二二二) )苯苯苯苯可卡因可卡因可卡因可卡因香豆素香豆素香豆素香豆素( (抗凝剂抗凝剂抗凝剂抗凝剂) )环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺己烯雌酚己烯雌酚己烯雌酚己烯雌酚二苯基乙内酰脲二苯基乙内酰脲二苯基乙内酰脲二苯基乙内酰脲EnalaprilEnalapriletretinateetretinate碘化物和甲状腺肿碘化物和甲状腺肿碘化物和甲状腺肿碘化物和甲状腺肿锂锂锂锂有机汞有机汞有机汞有机汞美赛唑和头皮缺陷美赛唑和头皮缺陷美赛唑和头皮缺陷美赛唑和头皮缺陷羊膜腔内注射美蓝羊膜腔内注射美蓝羊膜腔内注射美蓝羊膜腔内注射美蓝青霉胺青霉胺青霉胺青霉胺13-13-顺式视黄酸顺式视黄酸顺式视黄酸顺式视黄酸四环素四环素四环素四环素刹里多咪刹里多咪刹里多咪刹里多咪甲苯滥用甲苯滥用甲苯滥用甲苯滥用3,5,5-3,5,5-三甲基三甲基三甲基三甲基-2,4--2,4-二氧恶烷唑二氧恶烷唑二氧恶烷唑二氧恶烷唑丙戊酸丙戊酸丙戊酸丙戊酸人类致畸物人类致畸物 肯定的人类致畸物肯定的人类致畸物肯定的人类致畸物肯定的人类致畸物( (二二二二) )酰胺咪嗪酰胺咪嗪酰胺咪嗪酰胺咪嗪香烟香烟香烟香烟秋水仙素秋水仙素秋水仙素秋水仙素双硫仑双硫仑双硫仑双硫仑( (戒酒硫戒酒硫戒酒硫戒酒硫) )维生素维生素维生素维生素A(A(大剂量大剂量大剂量大剂量) )铅铅铅铅普萘米东普萘米东普萘米东普萘米东喹宁喹宁喹宁喹宁( (自杀剂量自杀剂量自杀剂量自杀剂量) )链霉素链霉素链霉素链霉素锌缺乏锌缺乏锌缺乏锌缺乏可能的人类致畸物可能的人类致畸物致畸物致畸物致畸物致畸物最常见的主要畸形表现最常见的主要畸形表现最常见的主要畸形表现最常见的主要畸形表现反应停反应停反应停反应停酒精酒精酒精酒精己烯雌酚己烯雌酚己烯雌酚己烯雌酚新双香豆素新双香豆素新双香豆素新双香豆素苯妥英苯妥英苯妥英苯妥英 ( (乙内酰脲乙内酰脲乙内酰脲乙内酰脲) )三甲双酮三甲双酮三甲双酮三甲双酮氨基喋呤氨基喋呤氨基喋呤氨基喋呤 和氨甲喋呤和氨甲喋呤和氨甲喋呤和氨甲喋呤链霉素链霉素链霉素链霉素四环素四环素四环素四环素短肢畸形，肢带发育不良，耳畸形短肢畸形，肢带发育不良，耳畸形短肢畸形，肢带发育不良，耳畸形短肢畸形，肢带发育不良，耳畸形生长迟缓，睑裂缩小，小头，智力低下生长迟缓，睑裂缩小，小头，智力低下生长迟缓，睑裂缩小，小头，智力低下生长迟缓，睑裂缩小，小头，智力低下阴道腺病，宫颈糜烂和宫颈嵴、阴道腺癌阴道腺病，宫颈糜烂和宫颈嵴、阴道腺癌阴道腺病，宫颈糜烂和宫颈嵴、阴道腺癌阴道腺病，宫颈糜烂和宫颈嵴、阴道腺癌鼻软骨发育不良，鼻软骨发育不良，鼻软骨发育不良，鼻软骨发育不良，CNSCNS缺陷，先天性钙化缺陷，先天性钙化缺陷，先天性钙化缺陷，先天性钙化 性软骨发育不良性软骨发育不良性软骨发育不良性软骨发育不良生长迟缓，异常颅面容貌特征，小头畸形生长迟缓，异常颅面容貌特征，小头畸形生长迟缓，异常颅面容貌特征，小头畸形生长迟缓，异常颅面容貌特征，小头畸形 精神发育迟缓精神发育迟缓精神发育迟缓精神发育迟缓发育迟缓，发育迟缓，发育迟缓，发育迟缓，V V型眉，低耳，唇腭裂型眉，低耳，唇腭裂型眉，低耳，唇腭裂型眉，低耳，唇腭裂流产，脑积水，生长迟缓，精神发育迟缓流产，脑积水，生长迟缓，精神发育迟缓流产，脑积水，生长迟缓，精神发育迟缓流产，脑积水，生长迟缓，精神发育迟缓耳聋或听力损害耳聋或听力损害耳聋或听力损害耳聋或听力损害牙斑，齿釉质发育不良牙斑，齿釉质发育不良牙斑，齿釉质发育不良牙斑，齿釉质发育不良已确定的人类致畸物引起的畸形表现已确定的人类致畸物引起的畸形表现已确定的人类致畸物引起的畸形表现已确定的人类致畸物引起的畸形表现( (一一一一) )致畸物致畸物致畸物致畸物最常见的主要畸形表现最常见的主要畸形表现最常见的主要畸形表现最常见的主要畸形表现电离辐射电离辐射电离辐射电离辐射糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病碘缺乏碘缺乏碘缺乏碘缺乏苯丙酮尿症苯丙酮尿症苯丙酮尿症苯丙酮尿症风疹病毒风疹病毒风疹病毒风疹病毒巨细胞病毒巨细胞病毒巨细胞病毒巨细胞病毒弓形体弓形体弓形体弓形体水痘水痘水痘水痘流产，主要脏器畸形流产，主要脏器畸形流产，主要脏器畸形流产，主要脏器畸形(18-36(18-36天接触天接触天接触天接触) )，，，， 脑过小和精神发育迟缓脑过小和精神发育迟缓脑过小和精神发育迟缓脑过小和精神发育迟缓(8-15(8-15周接周接周接周接触触触触) )先天性心脏病，尾发育不良综合征先天性心脏病，尾发育不良综合征先天性心脏病，尾发育不良综合征先天性心脏病，尾发育不良综合征甲状腺肿，精神发育迟缓，生长迟缓甲状腺肿，精神发育迟缓，生长迟缓甲状腺肿，精神发育迟缓，生长迟缓甲状腺肿，精神发育迟缓，生长迟缓流产，小头畸形，精神发育迟缓流产，小头畸形，精神发育迟缓流产，小头畸形，精神发育迟缓流产，小头畸形，精神发育迟缓耳聋，白内障，心脏缺陷耳聋，白内障，心脏缺陷耳聋，白内障，心脏缺陷耳聋，白内障，心脏缺陷生长迟缓，精神发育迟缓，听力损害生长迟缓，精神发育迟缓，听力损害生长迟缓，精神发育迟缓，听力损害生长迟缓，精神发育迟缓，听力损害脑积水，视觉消失，精神发育迟缓脑积水，视觉消失，精神发育迟缓脑积水，视觉消失，精神发育迟缓脑积水，视觉消失，精神发育迟缓皮肤疤痕，肌肉萎缩，精神发育迟缓皮肤疤痕，肌肉萎缩，精神发育迟缓皮肤疤痕，肌肉萎缩，精神发育迟缓皮肤疤痕，肌肉萎缩，精神发育迟缓已确定的人类致畸物引起的畸形表现已确定的人类致畸物引起的畸形表现已确定的人类致畸物引起的畸形表现已确定的人类致畸物引起的畸形表现( (二二二二) )致畸物致畸物致畸物致畸物最常见的主要畸形表现最常见的主要畸形表现最常见的主要畸形表现最常见的主要畸形表现锂锂锂锂( (碳酸锂碳酸锂碳酸锂碳酸锂) )吸烟吸烟吸烟吸烟抗甲状腺药物抗甲状腺药物抗甲状腺药物抗甲状腺药物雄激素雄激素雄激素雄激素青霉胺青霉胺青霉胺青霉胺甲基汞甲基汞甲基汞甲基汞多氯联苯多氯联苯多氯联苯多氯联苯委内瑞拉马脑炎委内瑞拉马脑炎委内瑞拉马脑炎委内瑞拉马脑炎梅毒梅毒梅毒梅毒神经管缺陷神经管缺陷神经管缺陷神经管缺陷流产，颅面畸形，神经管缺陷流产，颅面畸形，神经管缺陷流产，颅面畸形，神经管缺陷流产，颅面畸形，神经管缺陷甲状腺机能减退，甲状腺肿甲状腺机能减退，甲状腺肿甲状腺机能减退，甲状腺肿甲状腺机能减退，甲状腺肿女子男性化女子男性化女子男性化女子男性化皮肤弹性组织改变皮肤弹性组织改变皮肤弹性组织改变皮肤弹性组织改变大脑萎缩、癫痫、痉孪状态、大脑萎缩、癫痫、痉孪状态、大脑萎缩、癫痫、痉孪状态、大脑萎缩、癫痫、痉孪状态、精神发育迟缓精神发育迟缓精神发育迟缓精神发育迟缓生长迟缓、皮肤退生长迟缓、皮肤退生长迟缓、皮肤退生长迟缓、皮肤退( (变变变变) )色色色色脑组织破坏，白内障，胚胎死亡脑组织破坏，白内障，胚胎死亡脑组织破坏，白内障，胚胎死亡脑组织破坏，白内障，胚胎死亡牙齿和骨骼发育异常，精神发育迟缓牙齿和骨骼发育异常，精神发育迟缓牙齿和骨骼发育异常，精神发育迟缓牙齿和骨骼发育异常，精神发育迟缓已确定的人类致畸物引起的畸形表现已确定的人类致畸物引起的畸形表现已确定的人类致畸物引起的畸形表现已确定的人类致畸物引起的畸形表现( (三三三三) )种属、种间差异的明显性种属、种间差异的明显性致畸效应对胚胎所处阶段的依赖性致畸效应对胚胎所处阶段的依赖性剂量－反应关系的复杂性剂量－反应关系的复杂性化学物致畸作用的毒理学特点化学物致畸作用的毒理学特点 大鼠怀孕天数大鼠怀孕天数畸畸形形率率(％％)眼眼脑脑腭腭泌尿生殖泌尿生殖心和心和轴骨轴骨主动脉弓主动脉弓大鼠胚胎各器官致畸敏感期大鼠胚胎各器官致畸敏感期大鼠胚胎各器官致畸敏感期大鼠胚胎各器官致畸敏感期化学致畸物的评价：化学致畸物的评价：致畸指数＝母体致畸指数＝母体致畸指数＝母体致畸指数＝母体LDLD5050/ /最小致畸量最小致畸量最小致畸量最小致畸量要确定对人的致畸性，必须经人群流行病学调查证要确定对人的致畸性，必须经人群流行病学调查证要确定对人的致畸性，必须经人群流行病学调查证要确定对人的致畸性，必须经人群流行病学调查证实实实实1类类 是指有充足证据确定人接触某种化合物质与是指有充足证据确定人接触某种化合物质与子代的非遗传性出生缺陷有因果联系，即以确定子代的非遗传性出生缺陷有因果联系，即以确定在妊娠期间孕妇接触某种化学物与特有结构畸形在妊娠期间孕妇接触某种化学物与特有结构畸形发生率增高有明确肯定的关系。

所需证据由正规发生率增高有明确肯定的关系所需证据由正规和有效的流行病学研究提供和有效的流行病学研究提供致畸物的分类判断标准致畸物的分类判断标准 l类：已知对人类致畸的化学物质类：已知对人类致畸的化学物质2类：应当被认为对人确致畸作用的化学物类：应当被认为对人确致畸作用的化学物3类：依据现有资料不能分类的化学物质类：依据现有资料不能分类的化学物质 2类类 是指有足够证据可有力的推测人接触这类化是指有足够证据可有力的推测人接触这类化合物质可引起子代非遗传性的出生缺陷，证据一合物质可引起子代非遗传性的出生缺陷，证据一般包括合理的动物实验及其它有关的资料合理般包括合理的动物实验及其它有关的资料合理的动物的动物( (哺乳类哺乳类) )实验至少符合下列标准：实验至少符合下列标准：（（1）采用与人相应的接触途径）采用与人相应的接触途径（（2）只在妊娠和／或器官发生时期接触化学物）只在妊娠和／或器官发生时期接触化学物（（3））在在未未发发生生明明显显的的母母体体毒毒性性情情况况下下引引起起结结构构畸形畸形（（4））与与对对照照组组相相比比畸畸形形发发生生率率的的增增高高有有统统计计学学意义，而畸形本身有生物学意义。

意义，而畸形本身有生物学意义（（5））使使用用的的动动物物种种属属应应有有良良好好的的历历史史背背景景数数据据，，而而且且数数据据是是得得自自同同一一实实验验室室的的同同窝窝品品系系，，通通常常选选用用的的是大鼠和家兔是大鼠和家兔6）每组的动物数足够）每组的动物数足够（（7）剂量或处理应能说明这种非罕见的缺陷的发生剂量或处理应能说明这种非罕见的缺陷的发生8）对胎仔畸形的评定和数据的评价应采用认可的）对胎仔畸形的评定和数据的评价应采用认可的实验室和统计学方法实验室和统计学方法其它有关资料其它有关资料”是指发育是指发育毒理学研究、构效关系、行为致畸及体内外筛检试毒理学研究、构效关系、行为致畸及体内外筛检试验等方面的资料验等方面的资料 3类类 是指不符合上述是指不符合上述1 1、、2 2两类的化学物质两类的化学物质化学物致畸性的测试化学物致畸性的测试标准致畸试验标准致畸试验标准致畸试验标准致畸试验( (standard standard teratogenicityteratogenicity test) test)实验动物实验动物实验动物实验动物：大鼠：大鼠：大鼠：大鼠给药期限给药期限给药期限给药期限：妊娠第：妊娠第：妊娠第：妊娠第6 6－－－－1515天天天天结果观察结果观察结果观察结果观察：母体毒性，出生前：母体毒性，出生前：母体毒性，出生前：母体毒性，出生前1 1天处死母天处死母天处死母天处死母 鼠检查胚胎毒性和胎儿毒性鼠检查胚胎毒性和胎儿毒性鼠检查胚胎毒性和胎儿毒性鼠检查胚胎毒性和胎儿毒性化学致畸性的测定和评价化学致畸性的测定和评价部位部位部位部位 畸畸畸畸 形形形形头颅头颅头颅头颅鼻鼻鼻鼻眼眼眼眼耳耳耳耳腭腭腭腭颌和唇颌和唇颌和唇颌和唇肢肢肢肢趾趾趾趾脊柱脊柱脊柱脊柱腹部腹部腹部腹部尾尾尾尾肛门肛门肛门肛门脑突出，露脑，颅脊柱裂，单纯性脑膜膨出脑突出，露脑，颅脊柱裂，单纯性脑膜膨出脑突出，露脑，颅脊柱裂，单纯性脑膜膨出脑突出，露脑，颅脊柱裂，单纯性脑膜膨出单鼻孔，鼻孔扩张单鼻孔，鼻孔扩张单鼻孔，鼻孔扩张单鼻孔，鼻孔扩张小眼，无眼，开眼，眼异位小眼，无眼，开眼，眼异位小眼，无眼，开眼，眼异位小眼，无眼，开眼，眼异位无耳，小耳，耳异位无耳，小耳，耳异位无耳，小耳，耳异位无耳，小耳，耳异位腭裂腭裂腭裂腭裂颌小，无颌，无口，唇裂颌小，无颌，无口，唇裂颌小，无颌，无口，唇裂颌小，无颌，无口，唇裂短肢，畸形足短肢，畸形足短肢，畸形足短肢，畸形足多趾，少趾，缺趾，并趾多趾，少趾，缺趾，并趾多趾，少趾，缺趾，并趾多趾，少趾，缺趾，并趾脊柱膜膨出，脊柱骨缺失，脊柱侧凸脊柱膜膨出，脊柱骨缺失，脊柱侧凸脊柱膜膨出，脊柱骨缺失，脊柱侧凸脊柱膜膨出，脊柱骨缺失，脊柱侧凸脐疝脐疝脐疝脐疝短尾，卷尾，角形尾，螺旋尾，无尾短尾，卷尾，角形尾，螺旋尾，无尾短尾，卷尾，角形尾，螺旋尾，无尾短尾，卷尾，角形尾，螺旋尾，无尾肛门闭锁肛门闭锁肛门闭锁肛门闭锁常见畸形及部位常见畸形及部位( (外观畸形外观畸形外观畸形外观畸形) )部位部位部位部位 畸畸畸畸 形形形形颅顶骨颅顶骨颅顶骨颅顶骨枕骨枕骨枕骨枕骨颈椎骨颈椎骨颈椎骨颈椎骨胸骨胸骨胸骨胸骨肋骨肋骨肋骨肋骨腰椎腰椎腰椎腰椎四肢骨四肢骨四肢骨四肢骨盘骨盘骨盘骨盘骨尾椎骨尾椎骨尾椎骨尾椎骨缺损，骨化迟缓缺损，骨化迟缓缺损，骨化迟缓缺损，骨化迟缓缺损，骨化迟缓缺损，骨化迟缓缺损，骨化迟缓缺损，骨化迟缓缺损，骨化迟缓缺损，骨化迟缓缺损，骨化迟缓缺损，骨化迟缓缺损，错位，骨化迟缓缺损，错位，骨化迟缓缺损，错位，骨化迟缓缺损，错位，骨化迟缓多肋，少肋，短肋，分叉肋，波状肋，融合肋多肋，少肋，短肋，分叉肋，波状肋，融合肋多肋，少肋，短肋，分叉肋，波状肋，融合肋多肋，少肋，短肋，分叉肋，波状肋，融合肋缺失，分裂，变形缺失，分裂，变形缺失，分裂，变形缺失，分裂，变形多骨，缺失多骨，缺失多骨，缺失多骨，缺失缺失缺失缺失缺失缺失，椎弓不连续，融合缺失，椎弓不连续，融合缺失，椎弓不连续，融合缺失，椎弓不连续，融合常见畸形及部位常见畸形及部位( (骨骼畸形骨骼畸形骨骼畸形骨骼畸形) )部位部位部位部位 畸畸畸畸 形形形形头头头头口腔口腔口腔口腔眼眼眼眼心血管心血管心血管心血管气管食管气管食管气管食管气管食管肺肺肺肺肝肝肝肝肾肾肾肾子宫子宫子宫子宫脑积水，脑室扩大脑积水，脑室扩大脑积水，脑室扩大脑积水，脑室扩大短舌，分叉舌短舌，分叉舌短舌，分叉舌短舌，分叉舌少眼，小眼，无眼少眼，小眼，无眼少眼，小眼，无眼少眼，小眼，无眼右位心，室中隔缺损，单房室心，主动脉弓右位心，室中隔缺损，单房室心，主动脉弓右位心，室中隔缺损，单房室心，主动脉弓右位心，室中隔缺损，单房室心，主动脉弓横位横位横位横位气管食管瘘气管食管瘘气管食管瘘气管食管瘘肺倒位，少叶肺倒位，少叶肺倒位，少叶肺倒位，少叶肝异位，少叶肝异位，少叶肝异位，少叶肝异位，少叶马蹄肾，肾积水，肾积水，肾缺失，肾异位马蹄肾，肾积水，肾积水，肾缺失，肾异位马蹄肾，肾积水，肾积水，肾缺失，肾异位马蹄肾，肾积水，肾积水，肾缺失，肾异位子宫缺失子宫缺失子宫缺失子宫缺失常见畸形及部位常见畸形及部位( (内脏畸形内脏畸形内脏畸形内脏畸形) )新药安全评价新药安全评价----生殖发育毒性生殖发育毒性•生育力和早期胚胎发育毒性试验生育力和早期胚胎发育毒性试验---- I段段•胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验---- II段段•围产期毒性围产期毒性---- III段段生育力和早期胚胎发育毒性试验生育力和早期胚胎发育毒性试验•试验目的试验目的 对雄性和雌性大鼠生育力的影响对雄性和雌性大鼠生育力的影响 对雄性和雌性大鼠交配行为的影响对雄性和雌性大鼠交配行为的影响 对胚胎着床的影响对胚胎着床的影响 对早期胚胎发育的影响对早期胚胎发育的影响生育力和早期胚胎发育毒性试验生育力和早期胚胎发育毒性试验•试验动物试验动物 大鼠，雄性大鼠，雄性 8周龄，周龄，20只只/组组 雌性雌性10周龄，周龄， 20只只/组组生育力和早期胚胎发育毒性试验生育力和早期胚胎发育毒性试验•交配方法：交配方法： 雄性和雌性动物雄性和雌性动物1:1合笼交配，次日晨合笼交配，次日晨通过阴道涂片或检查阴栓确定是否交配，通过阴道涂片或检查阴栓确定是否交配，交配当天确定为怀孕第交配当天确定为怀孕第0天。

天生育力和早期胚胎发育毒性试验生育力和早期胚胎发育毒性试验•给药期限给药期限 雄性：交配前给药雄性：交配前给药4周，交配期持续给药周，交配期持续给药2周周 雌性：交配前给药雌性：交配前给药2周，交配期持续给药周，交配期持续给药2周，交周，交 配成功动物持续给药至怀孕第配成功动物持续给药至怀孕第7天天•每天给药一次，给药途径同临床拟用给药途径每天给药一次，给药途径同临床拟用给药途径生育力和早期胚胎发育毒性试验生育力和早期胚胎发育毒性试验•剂量设置：剂量设置： 三个给药组，一个对照组三个给药组，一个对照组 高剂量组：预期产生明显的毒性反应，高剂量组：预期产生明显的毒性反应， 但动物死亡但动物死亡<10% 中剂量组：介于高剂量和低剂量组之间中剂量组：介于高剂量和低剂量组之间 低剂量组：无不良影响的剂量水平低剂量组：无不良影响的剂量水平 生育力和早期胚胎发育毒性试验生育力和早期胚胎发育毒性试验•观察指标观察指标 毒性临床征状和死亡毒性临床征状和死亡 体重变化体重变化 摄食量摄食量 雌性动物观察动情周期雌性动物观察动情周期 生育力和早期胚胎发育毒性试验生育力和早期胚胎发育毒性试验处死解剖时间处死解剖时间•雄性动物在交配期结束后即可以处死解剖，雄性动物在交配期结束后即可以处死解剖，也可以在整个试验结束后处死，但必须给也可以在整个试验结束后处死，但必须给药至处死前一天。

药至处死前一天•雌性动物在怀孕第雌性动物在怀孕第13~15天处死解剖天处死解剖生育力和早期胚胎发育毒性试验生育力和早期胚胎发育毒性试验•雄性动物解剖雄性动物解剖 体重体重 睾丸和附睾重量睾丸和附睾重量 精子检查（精子活动度、精子计数和精子畸形精子检查（精子活动度、精子计数和精子畸形 率）率） 睾丸附睾病理学检查睾丸附睾病理学检查生育力和早期胚胎发育毒性试验生育力和早期胚胎发育毒性试验•雌性动物解剖雌性动物解剖 体重体重 黄体数和着床数黄体数和着床数 活胎、死胎和吸收胎数活胎、死胎和吸收胎数生育力和早期胚胎发育毒性试验生育力和早期胚胎发育毒性试验•指标指标交配率＝交配成功动物数交配率＝交配成功动物数/合笼动物数合笼动物数怀孕率＝怀孕动物数怀孕率＝怀孕动物数/交配成功动物数交配成功动物数授孕率＝使雌性动物怀孕的雄性动物数授孕率＝使雌性动物怀孕的雄性动物数/交配成功动物数交配成功动物数胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验•试验目的试验目的 对胚胎胎仔的发育的影响对胚胎胎仔的发育的影响 是否具有致畸性是否具有致畸性胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验•试验动物试验动物 孕鼠，至少孕鼠，至少20只只/组组 孕兔孕兔, 至少至少12只只/组组•交配方法：雄性和雌性动物交配方法：雄性和雌性动物1:1或或1:2交配交配胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验•给药期限给药期限 怀孕第怀孕第6～～15天（大鼠）或怀孕第天（大鼠）或怀孕第6～～18天（兔）天（兔），主要器官发生期内，，主要器官发生期内， 每天给药一次或根据临床拟用给药方案每天给药一次或根据临床拟用给药方案•给药途径同临床拟用给药途径（避免腹腔注射）给药途径同临床拟用给药途径（避免腹腔注射）胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验•剂量设置：剂量设置： 三个给药组，一个对照组三个给药组，一个对照组 高剂量组：预期产生明显的毒性反应，高剂量组：预期产生明显的毒性反应， 但动物死亡但动物死亡<10% 中剂量组：介于高剂量和低剂量组之间中剂量组：介于高剂量和低剂量组之间 低剂量组：无不良影响的剂量水平低剂量组：无不良影响的剂量水平胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验•观察指标观察指标 毒性临床征状和死亡毒性临床征状和死亡 体重变化体重变化 摄食量摄食量 胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验•终末解剖：终末解剖： 怀孕第怀孕第20天天•指标：黄体数和着床数指标：黄体数和着床数 活胎数、死胎数和吸收胎数活胎数、死胎数和吸收胎数 怀孕子宫重怀孕子宫重 胎盘总重胎盘总重胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验•胎仔评价胎仔评价 胎仔性别胎仔性别 胎仔体重胎仔体重 胎仔外观检查（全部）胎仔外观检查（全部） 胎仔内脏检查（胎仔内脏检查（1/2）） 胎仔骨骼检查（胎仔骨骼检查（1/2））胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验•畸形：对生存有影响的畸形：对生存有影响的 永久性的结构改变永久性的结构改变 在正常胚胎中的发生率极低在正常胚胎中的发生率极低•变异：不影响生存变异：不影响生存 永久或非永久性结构改变永久或非永久性结构改变 在正常胚胎中有一定的发生率在正常胚胎中有一定的发生率胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验围产期毒性试验围产期毒性试验•试验目的试验目的 对晚期胚胎发育的影响对晚期胚胎发育的影响 对分娩过程的影响对分娩过程的影响 对仔鼠存活率的影响对仔鼠存活率的影响 对母体哺育过程的影响对母体哺育过程的影响 对仔鼠生长发育的影响对仔鼠生长发育的影响围产期毒性试验围产期毒性试验•试验动物试验动物 孕鼠，孕鼠，20只只/组组•给药方式：同临床拟用给药途径给药方式：同临床拟用给药途径•给药期限：怀孕第给药期限：怀孕第15天～哺乳第天～哺乳第21天天围产期毒性试验围产期毒性试验•剂量设置：剂量设置： 三个给药组，一个对照组三个给药组，一个对照组 高剂量组：预期产生明显的毒性反应，高剂量组：预期产生明显的毒性反应， 但动物死亡但动物死亡<10% 中剂量组：介于高剂量和低剂量组之间中剂量组：介于高剂量和低剂量组之间 低剂量组：无不良影响的剂量水平低剂量组：无不良影响的剂量水平围产期毒性试验围产期毒性试验 怀孕大鼠在怀孕第怀孕大鼠在怀孕第15天～哺乳第天～哺乳第21天给天给药，自然分娩并哺育后代至断乳。

然后每药，自然分娩并哺育后代至断乳然后每个剂量组每性别随即选取个剂量组每性别随即选取20只只F1代动物饲代动物饲养至断乳后养至断乳后12周，然后交配周，然后交配14天，怀孕动天，怀孕动物在怀孕第物在怀孕第13～～15天处死解剖，记录怀孕天处死解剖，记录怀孕和胚胎存活情况和胚胎存活情况 围产期毒性试验围产期毒性试验•观察指标观察指标 毒性临床征状和死亡情况（亲代和毒性临床征状和死亡情况（亲代和F1代）代） 孕鼠体重和孕鼠体重和F1代仔鼠体重代仔鼠体重 摄食量（亲代和摄食量（亲代和F1代）代） 围产期毒性试验围产期毒性试验观测指标观测指标•对分娩过程的影响：怀孕总天数，分娩历对分娩过程的影响：怀孕总天数，分娩历时时间，难产率时时间，难产率•子代存活率：出生后子代存活率：出生后0天、天、4天、天、7天、天、14天、天、21天的存活率天的存活率围产期毒性试验围产期毒性试验发育指标，哺乳第发育指标，哺乳第4天开始观察：天开始观察：•耳廓分离耳廓分离 第一次观察到双侧耳廓分离的时间第一次观察到双侧耳廓分离的时间•切齿萌出切齿萌出 第一次观察到两个上门牙萌出的时间。

第一次观察到两个上门牙萌出的时间•开眼开眼 第一次观察到双眼上下眼睑分离的时间第一次观察到双眼上下眼睑分离的时间围产期毒性试验围产期毒性试验•功能试验功能试验1.1.哺乳第哺乳第1 1天－表面翻正反射天－表面翻正反射 1010秒钟内仔鼠从仰位回到正常体位的能力秒钟内仔鼠从仰位回到正常体位的能力2. 2. 哺乳第哺乳第1717天－空中翻正反射天－空中翻正反射 从离地面从离地面5050厘米高度的地方仰位落下，能以正厘米高度的地方仰位落下，能以正常体位着地的能力常体位着地的能力3. 3. 哺乳第哺乳第2121天－抓握力天－抓握力 抓握并悬挂于悬挂式金属杆的能力抓握并悬挂于悬挂式金属杆的能力 围产期毒性试验围产期毒性试验4. 4. 哺乳第哺乳第2121天－瞳孔反射天－瞳孔反射 瞳孔遇狭窄光线缩小瞳孔遇狭窄光线缩小5. 5. 哺乳第哺乳第2121天－听觉反射天－听觉反射 对短促恒定音调的惊愕反射对短促恒定音调的惊愕反射6. 6. 哺乳第哺乳第2121天－视觉反射天－视觉反射 当抓起尾巴向金属网降落时前爪向金属网伸展的当抓起尾巴向金属网降落时前爪向金属网伸展的能力。

能力 围产期毒性试验围产期毒性试验生长发育指标生长发育指标 出生后出生后3030～～4040天内，每天观察动物阴道张开天内，每天观察动物阴道张开（雌性）和睾丸下降（雄性）情况雌性）和睾丸下降（雄性）情况 围产期毒性试验围产期毒性试验学习记忆能力学习记忆能力1.1.在出生后第在出生后第5 5周和第周和第6 6周，采用水迷宫评价周，采用水迷宫评价动物的学习记忆能力和行为能力动物的学习记忆能力和行为能力 2.光电穿梭回避试验光电穿梭回避试验围产期毒性试验围产期毒性试验运动能力运动能力1.1.采用自动光电池活动记录装置评价动物的运动采用自动光电池活动记录装置评价动物的运动能力2.2.旷场试验：记录自主活动能力旷场试验：记录自主活动能力3.3.转棒试验转棒试验围产期毒性试验围产期毒性试验F1代生殖能力代生殖能力 出生后第出生后第12周，将同剂量组的雄性和雌性周，将同剂量组的雄性和雌性动物合笼交配（避免同胞），怀孕第动物合笼交配（避免同胞），怀孕第13～～15天处死，记录怀孕情况天处死，记录怀孕情况体外试验体外试验•主要用于机理研究；细胞水平、分析水平、主要用于机理研究；细胞水平、分析水平、器官培养、全胚胎培养等等。

器官培养、全胚胎培养等等•替代试验研究替代试验研究 致畸试验替代试验方法致畸试验替代试验方法1.小鼠胚胎干细胞培养（小鼠胚胎干细胞培养（EST）） Enbryonic stem cell test2. 大鼠着床后全胚胎培养（大鼠着床后全胚胎培养（WEC）） Whole Embryo cultrue小鼠胚胎干细胞试验小鼠胚胎干细胞试验•细胞系：多能小鼠胚胎干细胞细胞系：多能小鼠胚胎干细胞•包括小鼠胚胎干细胞、胚胎生殖细胞和胚胎癌包括小鼠胚胎干细胞、胚胎生殖细胞和胚胎癌细胞细胞 •具有无限繁殖能力和定向分化能力具有无限繁殖能力和定向分化能力•在体外可以分化形成在体外可以分化形成内胚层、中胚层和外胚层内胚层、中胚层和外胚层的所有细胞的所有细胞 小鼠胚胎干细胞试验小鼠胚胎干细胞试验•体外建立小鼠胚胎干细胞定向分化成能够体外建立小鼠胚胎干细胞定向分化成能够博动的心肌细胞模型；博动的心肌细胞模型；•加入化学物质，检测对分化模型的抑制作加入化学物质，检测对分化模型的抑制作用用•结合细胞毒性数据，建立预测模型结合细胞毒性数据，建立预测模型大鼠着床后全胚胎培养试验大鼠着床后全胚胎培养试验•采用孕采用孕9.5日龄大鼠胚胎日龄大鼠胚胎•培养基采用即刻离心大鼠血清；培养基采用即刻离心大鼠血清；•旋转间歇式充气培养旋转间歇式充气培养48小时；小时；•观测发育指标观测发育指标大鼠着床后全胚胎培养试验大鼠着床后全胚胎培养试验大鼠着床后全胚胎培养试验大鼠着床后全胚胎培养试验。