药理学第十七章.ppt

第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药CNS退行性疾病：是一组慢性进行性的中枢神经 组织退行性变性而 产生的疾病的总称• 帕金森病（Parkinson’s disease, PD） • 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD） • 亨廷顿病（Huntington disease, HD） • 肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）共同特征：脑或（和）脊髓神经细胞发生退行性病理 学改变、脱失病因与发病机制：• 兴奋毒性假说（excitotoxicity） • 细胞凋亡假说（apoptosis） • 氧化应激假说（oxidative stress）神经兴奋毒性假说(excitotoxicity)某些原因引起的兴奋性递质谷aa的大量释放AMPA（α-氨基羧甲基恶唑丙酸）受体 、激动 NMDA （N-甲基-D-天冬氨酸）受体代谢型谷氨酸受体通过膜去极化激活电压依赖性钙通道，使Ca 2 +大量内流，胞内盖超负荷产生Glu兴奋性神经毒性，神经元选择性损伤神经细胞凋亡假说(apoptosis)某种特殊的生长因子缺乏而导致基因转录改变 和某种特殊“ 细胞凋亡蛋白”被激活的缘故，其最 后死亡过程可能与蛋白酶caspase家族激活有关。

蛋白酶caspase家族：胱氨酸-天冬 氨酸酶家族，参与细胞凋亡的调控——caspase依赖的信号通路 氧化应激假说(oxidative stress)细胞内线粒体氧化磷酸化过程中所产生的氧自由 基过多或体内氧自由基清除功能减弱所导致的一种失 衡状态，过多的氧自由基将会攻击某些关键酶、生物 膜类脂和DNA，最终导致细胞死亡流行病学资料：中枢神经组织退行性疾病 是仅次于心血管疾病和癌症而 严重影响人类健康和生活质量 的第三位原因：人口老龄化，中老 年人多发第一节 抗帕金森病药帕金森病（Parkinson’s disease,PD）又称为 震 颤颤麻痹， 是锥锥体外系功能紊乱引起的一种慢 性CNS退行性疾病典型症状：静止震颤颤、肌肉强直、运动迟缓动迟缓 、 共济济失调调严严重者伴记忆记忆 障碍和痴呆***属于运动障碍疾病（或椎体外系疾病）的一 种，主要表现为随意运动调节功能障碍，但肌 力、感觉和小脑功能不受影响帕金森综合征（Parkinsonism）：临床上按不同病因可分为四类： • 原发性 • 动脉硬化性 • 脑炎后遗症 • 化学药物中毒性（如Mn 2+、CO和抗精神病药中毒）发病机制： 多巴胺学说PD病是因纹状体内DA减少或缺乏所致，其原发病因是黑质内DA能神经元退行性病变黑质DA能N元（上行纤维）---尾-壳核N元 DA 抑制 尾核Ach能N元---尾-壳核N元 Ach 兴奋黑质－纹状体多巴胺能神经通路（旧纹状体）新纹状体DADA• •尾壳核神经元尾壳核神经元• •胆碱能神经元胆碱能神经元• •多巴胺能神经元多巴胺能神经元（-）脊髓前角运动N元尾核（+）脊髓前角运动N元DA能神经元变性原因——氧化应激学说 一般情况下，DA通过单胺氧化酶（MAO）催化→ 氧化脱胺，产物H2O2（被抗氧化系统及时清除）氧化应激时，DA的氧化代谢是多途径的，产物H2O2 和超氧阴离子（·O2－ ）， 在黑质部位Fe2+催化下，生成 毒性更大的羟自由基（·OH）。

由于黑质线粒体呼吸链的复合物I(complex I)活性下 降，抗氧化物（特别是谷胱甘肽）消失，无法清除自由基 因此，自由基通过氧化神经膜类脂，破坏DA神经元 膜功能或直接破坏细胞DNA，最终导致神经元变性H2O2 ·O2－ ·OHcomplex I 谷胱甘肽药物治疗思路恢复多巴胺能和胆碱能神经系统功能的平衡状态药物治疗策略1. 提高多巴胺能神经功能或降低过高胆碱能神经功能 2. 从治疗症候群方向转向预防DA神经元自身中毒 抗帕金森药分类拟多巴胺药、抗胆碱药抗胆碱药左旋多巴拟多巴胺药多巴胺前体药：L－DOPA左旋多巴的增效药多巴胺受体激动剂促多巴胺释放药抗胆碱药抗帕金森病药（一）多巴胺的前体药• 左旋多巴（L－DOPA，levodopa）左旋多巴（levodopa，L-dopa）体内过程 吸收：口服，经小肠芳香族氨基酸的共同转运载体 迅速吸收 分布：约95%在外周组织被L-芳香族氨基酸脱羧酶 （AADC） 脱羧为DA →恶心、呕吐等不良反应 1% L-dopa进入CNS，转变为DA →疗效不佳同时服用外周脱羧酶抑制剂，增效、减毒 代谢：突触前摄取；MAO及儿茶酚胺-O-甲基转移酶（COMT）代谢 排泄：肾左旋多巴在外周与脑内代谢3-甲基-4-羟基-L-苯丙氨酸 口服左旋多巴的代谢及苄丝肼的作用左旋多巴药理作用与机制L－DOPA是DA的前体，通过血脑屏障后，补充纹状 体中DA的不足而发挥治疗PD的作用。

转化地点：胞外/胞内？动物实验证实，L-dopa发挥作用不依赖于DA能 神经元的存在————胞外临床治疗存在“蜜月期”，疗效随病情发展而 降低————需要残存神经元的作用？胞内L－DOPA药理作用特点v 轻症及年轻者比年老、重症者效好v 肌僵直和运动困难者比肌肉震颤效好v 起效慢，服药后2~3周才起效，1－6月才 获最大疗效临床应用：1、治疗PD病l治疗各种类型PD，但对抗精神病药引起的帕金 森综合征无效l 治疗头2年疗效好，80％病人症状明显改善先 改善肌肉强直和运动迟缓，后改善肌肉震颤；其 他运动功能均可改善l3～5年后效差，疗效出现波动，最后发展为药效 消失现象(wearing-off)同时服用DA－R激动药 或L－DOPA增效药可改善2、治疗肝昏迷 机制：伪递质（蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺)取 代正常的递质NA，L-dopa在脑内转变为NA，不改善肝功能，但 可使患者意识从昏迷转清醒不良反应 1. 早期反应胃肠道反应80%患者出现厌食、恶心、呕吐，数周后能耐受，应 用AADC抑制药可明显减轻 处理：D2－R阻断药吗丁林由于DA直接刺激胃肠道和延髓呕吐中枢的D2－R心血管反应直立性低血压（30%）：外周反馈性抑制交感末梢NA 释放及兴奋血管壁DA受体心律不齐：心脏β受体兴奋2. 长期反应运动过多症用药两年以上者发生率达90％，DA－R过度兴奋 。

用DA－R拮抗药左旋千金藤啶碱可减轻症状波动服药3～5年后，40～80％出现症状快速波动，出现 “ 开关反应”可使用L－DOPA/AADC抑制药缓释片 或DA受体激动药或MAO抑制药（司来吉兰）等精神症状10－15％出现精神错乱，幻觉、妄想、抑郁处理：只能用氯氮平治疗（不加重锥体外系功能障碍 ）药物的相互作用VitB6：AADC的辅酶抗精神病药：抑制D2－R，对抗L-dopa疗效 ，出现药源性PD抗抑郁药：阻断 α1受体，引起直立性低血压压 ，增加副作用不宜合用（二）左旋多巴的增效剂• 氨基酸脱羧酶（AADC）抑制剂：卡比多巴、苄丝肼 • MAO－B抑制剂：司来吉兰 • COMT抑制药：硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋外周 脑卡比多巴苄丝肼托卡朋安托卡朋硝替卡朋二羟乙酸司来吉兰托卡朋左旋多巴在外周和脑内代谢1. 氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药 卡 比 多 巴（carbidopa），苄丝肼（benserazide）L-芳香氨基酸脱羧酶 抑制药，不易透过 BBB提高L-dopa疗效，降低不良反应 复方多巴是治 疗PD首选药心宁美：L-dopa:卡比多巴=10:1 或4：1 美多巴：L-dopa:苄丝肼= 4:1仅能抑制外周多 巴脱羧酶的活性• MAO－B抑制药司来吉兰特点： • 低剂量选择性抑制中枢MAO-B，迅速通过BBB， 降低脑内DA的代谢 • 低剂量对肠道MAO－A无作用，不会产生MAO非 选择性抑制所引起的高血压危象 • 与L－DOPA合用，可减量增效，减少外周副作用 ，并消除“ 开－关反应” • 具有神经保护作用，延迟神经元的变性和PD的发 展。

临床上与抗氧化剂VitE合用• COMT抑制药代表药：硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋外周 脑托卡朋恩他卡朋硝替卡朋二羟乙酸托卡朋硝替卡朋 特点： • 不易透过BBB，不影响中枢的COMT • 与卡比多巴合用时，只抑制外周的COMT，提高L－ DOPA的生物利用度托卡朋和恩他卡朋 特点： • 均为新型的COMT抑制药，能延长L－DOPA的T1/2，稳 定血药浓度，有效延长症状波动“ 开”的时间 • 托卡朋是唯一能同时抑制外周和中枢COMT的抑制药 • 两者均明显改善PD病情，尤其适用症状波动者 • 长期应用常见不良反应为腹泻，托卡朋有肝损害作用（三）多巴胺受体激动药§ 溴隐亭（D2样R激动剂， D1样R部分拮抗剂） § 利修来得（D2样R激动剂，D1样R弱拮抗剂） § 培高利特（D1，D2样R激动剂，对D1样R激动较弱 ） § 罗匹尼罗和普拉克索（选择性激动D2样R） § 阿扑吗啡（DA－R激动剂）多巴胺受体激动剂溴隐亭 ( bromocriptine ) 特点 D2样R强激动药，对D1样R具有部分拮抗作用 小剂量选择性激动垂体D2受体，抑制催乳素和生长激素分泌，用于闭经泌乳综合征和肢端肥大症l 增大剂量才激动黑质—纹状体通路的D2－R与L－DOPA合用治疗PD效好，能减少症状波动不良反应 似左旋多巴利修来得（利舒脲）激动D2－R作用比溴隐亭强1000倍 优点： • 改善运动功能障碍 • 减少严重的“ 开－关反应” • 减少L－DOPA引起的异常运动亢进 培高利特 特点： • 对D2－R激动作用强于利修来得 • 作用时间长，适用于长期应用L－DOPA出 现疗效减退的病人，可延长“ 开”多巴时间• 不良反应与溴隐亭相似• ***培高利特因为对心脏瓣膜的损伤，2007 年开始逐渐退出市场，2008年基本全线下架罗匹尼罗和普拉克索特点： • 新型DA受体激动药，能选择性激动D2类R • 患者对本类药物耐受性好，一周以内可加量达治 疗浓度 • 作用时间相对较长，比左旋多巴更不易引起“ 开 关反应” • 可作为PD早期的治疗药物，而不仅是左旋多巴的 辅助药 • 但会触发某些患者突然昏睡，用药期间禁止驾驶 以及高警觉性工作阿扑吗啡（去水吗啡） 特点： • DA受体激动剂 • 治疗PD，改善严重的“ 开－关反应”• 有很强的催吐作用 • 长期应用可引起QT建起延长、肾损害和精 神症状 • 仅用于其他药对“开关现象”无效时（四）促多巴胺释放药金刚烷胺（amantadine） 特点：起效快、作用时间短，与L－DOPA有协同作用 可能通过多种方式加强DA的功能：促进L-dopa 进入脑循环、增加DA合成和释放、减少DA重摄取、 弱抗胆碱作用疗效不及左旋多巴，但优于中枢抗胆碱药拮抗兴奋性氨基酸受体有关 不良反应 下肢皮肤网状青斑，偶致畸胎，偶 致惊厥（癫痫患者禁用）二、 中枢性抗胆碱药适用范围轻症、早期患者不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者治疗抗精神病药引起的帕金森综合征苯海索（安坦）特点 ：抗胆碱受体而减弱黑质－纹状体通路中Ach的作用抗震颤疗效好，也能改善运动障碍和肌肉强直对抗精神病药引起的帕金森综合症有效v 禁用于青光眼、前列腺肥大病人苯海索与左旋多巴比较第二节 治疗阿尔茨海默病痴呆：由于脑功能障碍而产生的获得性和持续 性智能障碍综合征，可有记忆、语言、视空 间功能、人格异常及认知能力的降低。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆 力损害为主的CNS退行性疾病 表现为：记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧 失主要病理特征： 大脑萎缩、细胞外淀粉样蛋白沉积、神经元内纤维缠结AD病因： • 解剖基础：海马组织结构的萎缩 • 功能基础：胆碱能神经兴奋传导障碍、 中枢Ach受体变性、神经元数目减少 • 遗传 • 危。