对核苷类似物抗HBV治疗的客观评价.ppt

对核苷（酸）类似物抗对核苷（酸）类似物抗HBVHBV治疗的评价治疗的评价缪晓辉缪晓辉上海长征医院上海长征医院话话 题题 一、历史回顾与简介一、历史回顾与简介 二、比较与选择二、比较与选择 三、变异与耐药三、变异与耐药 四、疗程的争议四、疗程的争议 五、联合治疗的利弊五、联合治疗的利弊 六、正确评价不良反应六、正确评价不良反应 七、几个特殊问题探讨七、几个特殊问题探讨拉米夫定：拉米夫定：19871987年加拿大启动研发抗年加拿大启动研发抗HIVHIV药物计划药物计划19891989年发现年发现3TC3TC具有很强的逆转录活性具有很强的逆转录活性19951995年年FDAFDA批准用于治疗批准用于治疗AIDSAIDS （（鸡尾酒疗法的成份之一）鸡尾酒疗法的成份之一）19981998年年FDAFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎批准用于治疗慢性乙型肝炎 （葛兰素史克公司购买了制药专利）（葛兰素史克公司购买了制药专利）19991999年在中国上市年在中国上市19981998、、9999年以前？年以前？一、历史回顾与简介一、历史回顾与简介阿德福维：阿德福维：19991999年以前报告对年以前报告对HIVHIV和单纯疱疹病毒有抑制作和单纯疱疹病毒有抑制作 用，也有报告用于治疗慢性乙肝，但是使用，也有报告用于治疗慢性乙肝，但是使 用剂量大用剂量大（（Cundy:ClinCundy:Clin Phamacokinet,1999 Phamacokinet,1999；；GilsonGilson：： HepatologyHepatology，，19981998））20022002年年FDAFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎批准用于治疗慢性乙型肝炎20052005年在中国上市年在中国上市一、历史回顾与简介一、历史回顾与简介恩替卡韦：恩替卡韦：20052005年完成全球三期临床试验。

年完成全球三期临床试验20052005年年3 3月月FDAFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎批准用于治疗慢性乙型肝炎20052005年年1111月在中国上市月在中国上市一、历史回顾与简介一、历史回顾与简介二、比较与选择二、比较与选择干干扰扰素素核核苷苷类类似似物物 优优 点点可有明确的疗程可有明确的疗程停药后持续应答停药后持续应答可使可使HBsAg消失消失具有免疫调节作用具有免疫调节作用无耐药无耐药口服给药－方便口服给药－方便无明显不良反应无明显不良反应抑制病毒复制作用强抑制病毒复制作用强相对价廉相对价廉可用于肝硬化失代偿可用于肝硬化失代偿 缺缺 点点注射给药－不方便注射给药－不方便不良反应多见不良反应多见相对昂贵相对昂贵不可预测的免疫反应不可预测的免疫反应对高病毒血症者低应答对高病毒血症者低应答疗效与病毒基因型有关疗效与病毒基因型有关耐药耐药停药后反弹停药后反弹疗程不明确疗程不明确HBsAg消失率低消失率低选择过程中要考虑的因素：选择过程中要考虑的因素： 感染途径感染途径 病程（年龄）病程（年龄） ALTALT水平？水平？ 病毒载量病毒载量 病毒基因型病毒基因型 耐受性（与依从性有关或无关）耐受性（与依从性有关或无关） 肝功能情况肝功能情况 用药目的：预防？治疗？用药目的：预防？治疗？ 给药方式与依从性给药方式与依从性 经济状况经济状况二、比较与选择二、比较与选择三、变异与耐药三、变异与耐药 变异的必然性变异的必然性 自然变异与药物选择变异自然变异与药物选择变异 不同核苷类似物与变异位点的关系不同核苷类似物与变异位点的关系 变异的后果：单耐药、多重耐药、变异的后果：单耐药、多重耐药、 耐药株感染耐药株感染 解决变异的策略？解决变异的策略？四、疗程的与争议四、疗程的与争议 《《指南指南》》对疗程的描述对疗程的描述 拉米夫定问世以来的拉米夫定问世以来的“疗程疗程” 终生治疗的提法能否被接受？终生治疗的提法能否被接受？  用药的目的用药的目的  长期抑制病毒复制，延缓和阻止病情进展长期抑制病毒复制，延缓和阻止病情进展  扭转失代偿肝硬化扭转失代偿肝硬化  预防肝移植受体肝炎复发预防肝移植受体肝炎复发  预防母婴传播？预防母婴传播？  乙型肝炎病毒能否被清除？乙型肝炎病毒能否被清除？  HBV HBV cccDNAcccDNA的不可消除性的不可消除性  肝外器官病毒感染肝外器官病毒感染  病毒基因组的整合病毒基因组的整合五、联合治疗的利弊五、联合治疗的利弊 干扰素与核苷类似物联合或序贯干扰素与核苷类似物联合或序贯 两种核苷类似物联合两种核苷类似物联合 与其他药物联合？与其他药物联合？ 联合治疗可能带来的负面影响联合治疗可能带来的负面影响  多重耐药的问题？多重耐药的问题？  不良反应的增加？不良反应的增加？  经济负担的加重经济负担的加重Cost of Currently Available Antiviral for Cost of Currently Available Antiviral for Treatment of Hepatitis BTreatment of Hepatitis B Cost per Dose Monthly Cost Yearly CostCost per Dose Monthly Cost Yearly Cost LAM 6.49 194.93 2368.85 LAM 6.49 194.93 2368.85﹡﹡ ADF 19.34 580.20 6498.24 ADF 19.34 580.20 6498.24 ENT 24.21 726.30 8134.56 ENT 24.21 726.30 8134.56 PEGASYS 361.21 1444.84 17338.08 PEGASYS 361.21 1444.84 17338.08 IFN IFNαα2b 120.96 1451.52 17418.242b 120.96 1451.52 17418.24 (10million) (10million)注：价格是打折后的美金；注：价格是打折后的美金； ﹡﹡表示治疗表示治疗5252周；周；表示治疗表示治疗4848周周六、正确评价不良反应六、正确评价不良反应 没有不良反应？没有不良反应？ 致畸的可能？致畸的可能？ 影响生长发育的可能？影响生长发育的可能？ 致癌的可能？致癌的可能？ （（Maureen M et al，，N Engl J Med 2002））ABSTRACTBackground Lamivudine therapy is effective for chronic hepatitis B infection in adults. We evaluated the efficacy and tolerability of lamivudine as a treatmentfor chronic infection with hepatitis B virus (HBV) in children.Methods Children with chronic hepatitis B were randomly assigned in a 2:1 ratio to receive either oral lamivudine (3 mg per kilogram of body weight; maximum 100 mg) or placebo once daily for 52 weeks. The primary end point was virologic response (defined by the absence of serum hepatitis B e antigen and serum HBV DNA) at week 52 of treatment.Results Of the 403 children screened, 191 were randomly assigned to receive lamivudine and 97 to receive placebo. The rate of virologic response at week 52 was higher among children who received lamivudine than among those who received placebo (23 percent vs. 13 percent, P=0.04). Lamivudine therapy was well tolerated and was also associated with higher rates of seroconversion from hepatitis B e antigen to hepatitis B e antibody, normalization of alanine aminotransferase levels, and suppression of HBV DNA.Conclusions In children with chronic hepatitis B, 52 weeks of treatment with lamivudine was associated with a significantly higher rate of virologic response than was placebo. 1 1．关于消除核内．关于消除核内HBV HBV cccDNAcccDNA；；2 2．．关于评价疗效的指标；关于评价疗效的指标；3 3．．“脉冲脉冲”疗法对疗法对“携带者携带者”抗病毒治疗的抗病毒治疗的 启示；启示；4 4．．HBV DNAHBV DNA载量与预后的关系与抗病毒载量与预后的关系与抗病毒 治疗的必要性；治疗的必要性；5 5．核苷类似物能否作为高危人群的预防．核苷类似物能否作为高危人群的预防 用药？用药？6 6．中国人研发新的核苷类似物的时间表？．中国人研发新的核苷类似物的时间表？ 仿制不容易，但是何时从仿制走向自仿制不容易，但是何时从仿制走向自 主研发？主研发？七、几个特殊问题探讨七、几个特殊问题探讨。