第十二章免疫耐受PPT课件.ppt

第十二章第十二章 免疫耐受免疫耐受l免疫耐受免疫耐受：：l机机体体免免疫疫系系统统接接触触某某种种抗抗原原后后形形成成的的特特异异性性无无应答状态应答状态l免疫耐受也称为负免疫应答免疫耐受也称为负免疫应答l诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原l免疫缺陷免疫缺陷：：遗传或疾病等因素遗传或疾病等因素    非特异性非特异性l免疫抑制免疫抑制：：使用免疫抑制剂使用免疫抑制剂        非特异性非特异性 第一节第一节        免疫耐受现象免疫耐受现象l一、天然免疫耐受现象一、天然免疫耐受现象l机机体体对对自自身身组组织织成成分分不不发发生生免免疫疫应应答答，，也也即即自自身耐受性身耐受性l在在一一定定条条件件下下免免疫疫系系统统也也可可对对“非非己己”抗抗原原产产生免疫耐受性生免疫耐受性如：一对异卵双生小牛如：一对异卵双生小牛（胚胎期共一个胎盘）（胚胎期共一个胎盘）双方均为血型嵌合体双方均为血型嵌合体不发生移植排斥反应不发生移植排斥反应相互进行皮肤移植相互进行皮肤移植l（可用克隆选择学说解释）（可用克隆选择学说解释）异卵双胎牛，胎盘融合异卵双胎牛，胎盘融合 → 红细胞嵌合体红细胞嵌合体 出生后皮肤移植不排斥出生后皮肤移植不排斥l二、获得性免疫耐受现象二、获得性免疫耐受现象l1. 胚胎期致耐胚胎期致耐 子代子代A系白鼠系白鼠8周龄后周龄后CBA系黑鼠的脾细胞系黑鼠的脾细胞A系白鼠的胚胎内系白鼠的胚胎内可接受可接受CBA系黑鼠的皮肤移植系黑鼠的皮肤移植l2.成年期致耐成年期致耐l反复注射各种剂量的反复注射各种剂量的BSA        成年小鼠成年小鼠l            BSA+弗氏完全佐剂弗氏完全佐剂                  l                                  不出现对不出现对BSA的抗体应答的抗体应答l实实验验证证明明，，成成年年鼠鼠也也可可诱诱导导免免疫疫耐耐受受，，但但较较胚胚胎期和新生期明显困难。

胎期和新生期明显困难l第二节第二节     免疫耐受形成的条件免疫耐受形成的条件l一、抗原一、抗原l（一）性质（一）性质 l遗传背景接近遗传背景接近或或分子量小分子量小的抗原的抗原l                                                致耐能力强致耐能力强l可溶性抗原、非聚合的单体蛋白质可溶性抗原、非聚合的单体蛋白质l                                                常为常为致耐原致耐原l（二）剂量（二）剂量l过高或过低剂量抗原刺激可诱导耐受过高或过低剂量抗原刺激可诱导耐受lTI-Ag 需需高剂量高剂量才能诱导耐受；才能诱导耐受；lTD-Ag低剂量和高剂量低剂量和高剂量均可诱导耐受均可诱导耐受l低剂量低剂量     低区带耐受低区带耐受            仅使仅使T细胞耐受细胞耐受l高剂量高剂量     高区带耐受高区带耐受           T、、B细胞均致耐受细胞均致耐受 l（三）入体途径（三）入体途径l口服口服或或静脉注入静脉注入易致耐受易致耐受l易致耐顺序：静脉易致耐顺序：静脉>腹腔腹腔>皮下及肌肉注射皮下及肌肉注射 l辅以佐剂不易引起免疫耐受辅以佐剂不易引起免疫耐受l低剂量抗原长期在体内易致耐。

低剂量抗原长期在体内易致耐l二、机体二、机体l（一）（一） 种系种系l灵灵长长类类、、有有蹄蹄类类动动物物诱诱导导建建立立耐耐受受性性一一般般需需要要在胚胎期在胚胎期l小鼠和大鼠小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导成功在胚胎期和新生期都能诱导成功l（二）（二） 免疫系统状态免疫系统状态l免疫系统发育不成熟免疫系统发育不成熟的个体易致耐的个体易致耐l免疫系统的抑制状态有利于诱导免疫耐受免疫系统的抑制状态有利于诱导免疫耐受l单独应用抗原难以诱导健康成年个体产生耐受单独应用抗原难以诱导健康成年个体产生耐受l联合用药才能使诱导耐受成为可能联合用药才能使诱导耐受成为可能l第三节第三节        免疫耐受的细胞学基础及形成机制免疫耐受的细胞学基础及形成机制l一、免疫耐受的细胞学基础一、免疫耐受的细胞学基础lT细胞细胞和和/或或B细胞细胞对某种抗原物质形成了对某种抗原物质形成了免疫耐受性免疫耐受性，，l可导致免疫系统对该抗原处于可导致免疫系统对该抗原处于负应答状态负应答状态，即不能产生抗体即不能产生抗体l活活试试管管：：将将新新生生小小鼠鼠摘摘除除胸胸腺腺，，再再用用亚亚致致死死量量的的X射射线线照照射射以以杀杀灭灭一一切切具具有有免免疫疫功功能能的的淋淋巴巴细细胞，使之成为无免疫功能小鼠胞，使之成为无免疫功能小鼠。

l实验：实验：                       注射多聚注射多聚HGG       注射多聚注射多聚TGGl活试管活试管     细胞组合细胞组合      抗多聚抗多聚HGG           抗多聚抗多聚TGGl     1         Tt +Bt                   -                             +l     2         Tt +Bn                  -                             +l     3         Tn +Bt                  - ( (短）短）                  +l     4         Tn +Bn                 +                            +l注解：注解：l1.大大剂剂量量单单体体HGG致致高高区区带带耐耐受受小小鼠鼠处处死死后后的的胸胸腺腺细细胞胞（（Tt））和骨髓细胞（和骨髓细胞（Bt）l2.同系正常小鼠的胸腺小鼠（同系正常小鼠的胸腺小鼠（Tn）和骨髓细胞（）和骨髓细胞（Bn）。

l3.TGG为火鸡丙种球蛋白为火鸡丙种球蛋白l此此实实验验证证明明：：.免免疫疫耐耐受受有有特特异异性性，，T、、B细细胞胞在在形形成成免免疫疫耐耐受受中中起作用lT细胞细胞比比B细胞细胞更易致更易致免疫耐受免疫耐受 lT、、B细胞免疫耐受性比较细胞免疫耐受性比较 T细胞细胞                B细胞细胞 l耐受形成耐受形成           较易较易                  较难较难l抗原抗原                 TDAg                TDAg（高剂量）（高剂量）l               （（ 低、高剂量）低、高剂量）       TI-Ag（高剂量）（高剂量）l诱诱导导期期       较较短短（（1~2天天））        较较长长（（数数十十天天））维持时间维持时间   较长（数月）较长（数月）           较短（数周）较短（数周）l二、免疫耐受形成的机制二、免疫耐受形成的机制l（一）（一）克隆排除及克隆丢失克隆排除及克隆丢失l                                             中枢免疫耐受中枢免疫耐受l对对某一种特定的抗原某一种特定的抗原l      起反应的起反应的淋巴细胞克隆淋巴细胞克隆被排除或丢失被排除或丢失    lT、、B细细胞胞的的“克克隆隆排排除除”主主要要见见于于胚胚胎胎期期l   中中枢枢免免疫疫器器官官胸胸腺腺或或骨骨髓髓的的“阴阴性性选选择择”l                                     形成自身耐受形成自身耐受l（二）（二）克隆无能及克隆失活克隆无能及克隆失活l                                             外周免疫耐受外周免疫耐受l1. 缺乏缺乏活化活化信号信号  l缺缺少少任任一一活活化化信信号号，，T、、B细细胞胞仍仍不不能能被被激活，而是处于无应答状态。

激活，而是处于无应答状态l2. 抗原抗原剂量不适剂量不适l             T、、B淋巴细胞激活受阻淋巴细胞激活受阻“克隆无能克隆无能”的淋巴细胞克隆的淋巴细胞克隆细胞凋亡细胞凋亡克隆排除克隆排除多数多数一些一些存活存活适当条件适当条件免疫应答免疫应答l（（三三））与与B细细胞胞抗抗原原受受体体有有关关的的免免疫疫耐耐受受机制机制l1.幼稚幼稚B细胞细胞接触接触抗原抗原        发生抑制信号发生抑制信号          阻阻l断断SmIgM的的进进一一步步表表达达，，从从而而对对抗抗原原物物质质不不能能应答l但此时仍可被但此时仍可被LPS等多克隆刺激剂激活等多克隆刺激剂激活l2. 大量大量TI-2Ag与与与与BCR广泛交联广泛交联时，可封闭时，可封闭lBCR，，使使细细胞胞处处于于“冻冻结结”状状态态，，导导致致B细细胞胞产产l生免疫耐受性生免疫耐受性l（四）抑制性（四）抑制性T T细胞的作用细胞的作用l1. 非特异性非特异性Ts细胞抑制了新生鼠的免疫应答细胞抑制了新生鼠的免疫应答l2. 特异性特异性Ts细胞是特异性免疫耐受转移成功的细胞学基础细胞是特异性免疫耐受转移成功的细胞学基础 l Ts细细胞胞的的作作用用通通常常是是抗抗原原特特异异性性的的，，它它可可能能是是通通过过阻阻止止抗抗原原呈呈递递，，阻阻断断TH细细胞胞的的功功能能，，抑抑制制B细细胞胞分分化化为为抗抗体体形形成成细细胞胞等等机机制诱导制诱导T细胞、细胞、B细胞耐受。

细胞耐受l（五）（五）独特型网络独特型网络的作用的作用l独独特特型型和和抗抗独独特特型型免免疫疫调调节节网网络络在在免免疫疫耐耐受受性性的的形形成成和和维维持持上上也起重要作用也起重要作用l非特异性非特异性Ts细胞细胞抑制了新生鼠的免疫应答抑制了新生鼠的免疫应答抗原抗原新生鼠新生鼠不产生抗体不产生抗体+LPS等等产生抗体产生抗体T细胞细胞（正常成年鼠）（正常成年鼠）新生鼠新生鼠抗原抗原不产生抗体不产生抗体抗抗Thy-1血清血清+补体补体新生鼠新生鼠T细胞细胞成年鼠成年鼠T细胞细胞抗原抗原产生抗体产生抗体l特异性特异性Ts细胞细胞的作用的作用①①大剂量大剂量SRBC小鼠甲小鼠甲耐甲鼠耐甲鼠同系正常同系正常鼠脾细胞鼠脾细胞耐甲鼠耐甲鼠抗抗SRBC（（-））适量适量SRBC换注适量换注适量多聚多聚HGG抗抗HGG（（+））说明正常脾细胞产生抗说明正常脾细胞产生抗SRBC抗体的能力被抗体的能力被特异性抑制特异性抑制②②耐甲鼠耐甲鼠 脾细胞脾细胞同系另一正同系另一正常鼠体内常鼠体内抗抗SRBC（（-））适量适量SRBC换注适量多换注适量多聚聚HGG抗抗HGG（（+））特异性免疫耐受可由细胞转移特异性免疫耐受可由细胞转移③③耐甲鼠脾细胞耐甲鼠脾细胞+抗小鼠抗小鼠T细胞细胞Thy-1抗体抗体+补体补体同系另一正同系另一正常鼠体内常鼠体内适量适量SRBC抗抗SRBC（（+））特异性免疫耐受转移成功与特异性免疫耐受转移成功与T细胞有关细胞有关④④耐甲鼠脾细胞耐甲鼠脾细胞+抗小鼠抗小鼠Lyt-1、、-2+、、-3+抗体抗体+补体补体同系另一正同系另一正常鼠体内常鼠体内适量适量SRBC抗抗SRBC（（+））特异性特异性Ts细胞是特异性免疫耐受转移细胞是特异性免疫耐受转移成功的细胞学基础。

成功的细胞学基础 第第四节四节  研究免疫耐受性的研究免疫耐受性的意义意义l一、促进免疫学基础理论研究的发展一、促进免疫学基础理论研究的发展l目前已明确，免疫耐受的形成机制，涉及免疫细胞的分子识别、信号转导、基因表达以及免疫细胞相互作用等多方面、多层次的调节因此，有关免疫耐受形成机制的深入研究，必将有力的促进免疫学基础理论研究的发展l二、临床意义二、临床意义l（一）建立免疫耐受（一）建立免疫耐受l耐耐受受原原的的持持续续存存在在是是维维持持免免疫疫耐耐受受的的首首要要因素l在在免免疫疫未未成成熟熟的的胚胚胎胎期期、、新新生生期期给给予予耐耐受受原原，，或或成成年年期期联联合合应应用用免免疫疫抑抑制制剂剂致致免免疫疫低下，均有助于免疫耐受的维持低下，均有助于免疫耐受的维持l1. 防止器官移植的排斥反应防止器官移植的排斥反应l诱诱导导受受者者产产生生对对供供者者器器官官特特异异性性免免疫疫耐耐受受，，是是防防止止器器官官移移植植排排斥斥反反应应最最理理想想的的方法l在在对对免免疫疫耐耐受受机机制制有有较较深深入入了了解解的的基基础础上上，，采采用用抗抗CD28、、CD40等等单单抗抗阻阻断断协协同同刺刺激激信信号号，，以以及及抗抗细细胞胞因因子子单单抗抗阻阻断断细细胞胞因因子子活活化化信信号号，，已已取取得得明明显显的的抗抗同同种移植排斥的效果。

种移植排斥的效果l2. 自身免疫病和超敏反应的防治自身免疫病和超敏反应的防治l提提高高机机体体对对自自身身成成分分的的免免疫疫耐耐受受性性是是防防治自身免疫病的根本方法治自身免疫病的根本方法l诱诱导导机机体体对对变变应应原原产产生生耐耐受受性性，，可可消消除除超敏反应的发生超敏反应的发生l（二）打破免疫耐受（二）打破免疫耐受l免免疫疫耐耐受受可可因因耐耐受受原原在在体体内内被被逐逐渐渐清清除除而自发终止而自发终止l通通过过改改变变致致耐耐原原的的分分子子结结构构或或置置换换半半抗抗原原载载体体，，将将这这些些经经过过改改造造的的物物质质给给予予机机体，可特异性终止已建立的耐受体，可特异性终止已建立的耐受l1. 肿瘤及感染性疾病的治疗肿瘤及感染性疾病的治疗l肿肿瘤瘤的的发发生生是是由由于于机机体体对对突突变变细细胞胞不不能能及及时时识识别和清除，也是对其产生免疫耐受的结果别和清除，也是对其产生免疫耐受的结果l将将MHC分分子子基基因因、、CD28和和B7等等协协同同刺刺激激分分子子以以及及IL-2、、IFN、、TNF等等基基因因修修饰饰的的瘤瘤苗苗注注入入机体，可机体，可提高机体抗肿瘤能力提高机体抗肿瘤能力；；l应应用用抗抗CTLA-4单单抗抗增增强强特特异异性性T细细胞胞功功能能也也取取得初步疗效。

得初步疗效l在在抗抗感感染染中中，，要要及及时时采采用用综综合合药药物物疗疗法法，，防防止止病原体突变；阻止耐受的形成病原体突变；阻止耐受的形成 l（四）控制生殖过程（四）控制生殖过程l研究母胎耐受机理研究母胎耐受机理l控制这一过程控制这一过程l            防止免疫性自然流产的发生防止免疫性自然流产的发生l打破母胎耐受打破母胎耐受l            进行早期人工流产以利计划生育进行早期人工流产以利计划生育 l要求要求l掌握免疫耐受、低掌握免疫耐受、低/高带耐受的概念高带耐受的概念l掌握免疫耐受形成的主要机制、掌握免疫耐受形成的主要机制、l T、、B细胞耐受的不同点细胞耐受的不同点l熟悉免疫耐受形成的条件熟悉免疫耐受形成的条件l熟悉免疫耐受性的生物学意义（临床）熟悉免疫耐受性的生物学意义（临床）。