固体制剂生产管理.pdf

固体制剂的生产管理固体制剂的生产管理固体制剂的生产管理固体制剂的生产管理 ----口口服固体制剂的现场检服固体制剂的现场检查查服固体制剂的现场检服固体制剂的现场检陈伟陈伟 2013年10月体剂特• 一、口服固体制剂的特点 • 二、检查前的准备二、检查前的准备 • 三、口服固体制剂生产车间的现场检查一口服固体制剂的特点、口服固体制剂的特点体剂特• 一、口服固体制剂的特点 • 物理、化学稳定性好，生产成本较低，产物理、化学稳定性好，生产成本较低，产 量大，贮存、运输、携带方便，剂量易于 控制服用方便控制，服用方便 • 工序较多，工艺复杂，设备操作要求高， 其生产特点主要体现在两方面：一口服固体制剂的特点、口服固体制剂的特点是易产尘的特性在防尘除尘方面易产尘的• 一是易产尘的特性，在防尘除尘方面，易产尘的 操作间内设置相对负压，并配备吸尘器，操作间 内不允许干扫干掸针对产尘大会对产品存在污内不允许干扫干掸，针对产尘大会对产品存在污 染和交叉污染的风险，需要增加防尘设施，以有 效地防止粉尘对人员和环境的污染，将粉尘产生效地防止粉尘对人员和环境的污染，将粉尘产生 的机率控制到最小； • 二是一条生产线生产多个品种规格的产品，对设二是条生产线生产多个品种规格的产品，对设 备清洁的要求非常严格，防止混药和夹带给患者 带来安全风险。

因此要求把清场和清洁等操作作带来安全风险因此要求把清场和清洁等操作作 为生产操作单元的重要步骤，在生产完工后，立 即进行清场，为下一批次品种的生产做好准备二检查生产车间前的准备二、检查生产车间前的准备二检查生产车间前应事先了解掌握下列信息• 二、检查生产车间前应事先了解掌握下列信息： • 1、查看该公司在本厂区内及固体生产车间内生产的所有 产品的目录 • 重点关注该公司是否生产特殊性质的产品： •如：A、高致敏性（如青霉素类） 生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成•生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成 的药品） •B、ß-内酰胺结构类药品、ß 内酰胺结构类药品 •性激素类避孕药品 •C、激素类 细胞毒性类•细胞毒性类 •高活性化学药品二检查公司生产车间前的准备二、检查公司生产车间前的准备如生产上述特殊性质的药品鉴于GMP中• 如生产上述特殊性质的药品，鉴于GMP中 对生产上述产品有一些特殊的要求（GMP 第条）企业应考虑其对其他产品生产第46条），企业应考虑其对其他产品生产 可能带来的污染及防护措施，而不应只是 简单地关注本产的生产简单地关注本产品的生产 • 2、查看固体制剂车间的平面设计布局图，2、查看固体制剂车间的平面设计布局图， 关注产尘房间对走廊的压差设计。

• 3抽查部分产品的年度回顾查看是否有• 3、抽查部分产品的年度回顾，查看是否有 偏差、变更等三、口服固体制剂生产车间的现场 检查体剂生产车检查• 三、口服固体制剂生产车间的现场检查 • 1、现场检查的目的1、现场检查的目的 •（1）、通过现场检查企业的相关设施、 设备及人员的操作了解企业实施GMP的设备及人员的操作，了解企业实施GMP的 实际状况 •（2）、现场记录相关的数据、参数便于 检查文件时进行核对检查文件时进行核对三、口服固体制剂生产车间的现场 检查2现场检查采取的主要方式• 2、现场检查采取的主要方式 •（1）、看：观察现场操作人员是否按规范要求 穿戴工作服生产设施和设备是否与申报材料中穿戴工作服、生产设施和设备是否与申报材料中 一致、是否有相应的防止污染和交叉污染的措施 和设施记录是否及时等和设施、记录是否及时等 •（2）、问：对操作人员现场提问，了解操作人 员对岗位操作规程掌握的熟练程度从而评估人员对岗位操作规程掌握的熟练程度，从而评估人 员培训的效果 •（3）记记录现场观测到的一些数据如温度•（3）、记：记录现场观测到的一些数据如温度、 压力等参数三、口服固体制剂生产车间的现场 检查3在门厅更衣处的检查• 3、在门厅更衣处的检查 • （1）、是否有防止昆虫或其他动物进入的设施及效果。

• 常见问题安装的位置数量不明确未定期检查效果• 常见问题：安装的位置、数量不明确，未定期检查效果 • 缺陷示例： • 1厂房设施防止昆虫和其它动物进入的设施不足• 1、、厂房、设施防止昆虫和其它动物进入的设施不足， 缺乏控制记录，如灭蝇灯和电子猫无编号，且无控制记录， 制水间窗户无纱窗，门口无防虫设施，包材库墙角通风孔 无纱窗（第条）无纱窗（第43条）； • 2、生产厂区建筑物的入口未见防止爬虫进入的设施 （第43条）（第43条） • 3、不同区域设置的灭蝇灯未设定不同的检查标准三、口服固体制剂生产车间的现场 检查灭蝇灯按捕杀的功能可以分为电击式和 粘捕式，其原理都是用光线引诱虫蝇，灭蝇灯按捕杀的功能可以分为电击式和 粘捕式，其原理都是用光线引诱虫蝇， 诱使虫蝇靠近灭蝇灯灯管诱使虫蝇靠近灭蝇灯灯管使昆虫接触使昆虫接触诱使虫蝇靠近灭蝇灯灯管诱使虫蝇靠近灭蝇灯灯管，，使昆虫接触使昆虫接触 灭蝇灯附近的高压电栅栏或粘蝇纸，将 其电死或粘住，达到杀灭虫蝇的目的灭蝇灯附近的高压电栅栏或粘蝇纸，将 其电死或粘住，达到杀灭虫蝇的目的安装高度、干扰光源、出风口、粘蝇纸 的及时更换等都对灭蝇灯的效果产生影安装高度、干扰光源、出风口、粘蝇纸 的及时更换等都对灭蝇灯的效果产生影 响响。

实际上，传统的电子灭蝇灯可能没有灭 蚊效果，原因是蚊子不一定能被紫外线实际上，传统的电子灭蝇灯可能没有灭 蚊效果，原因是蚊子不一定能被紫外线 吸引吸引吸引吸引三、口服固体制剂生产车间的现场 检查（2）对外来人员的进入是否进行批准指导登记•（2）、对外来人员的进入是否进行批准、指导、登记 •常见问题：对外来参观人员进入生产区履行手续不全，登记不完整 •缺陷示例： 1对进入厂房的检查人员未按文件规定进行指导•1、对进入厂房的检查人员未按文件规定进行指导 •(如对外来的进入B+A区域的检查人员未要求进行更衣确认、对进入生 物制品有毒区域人员未进行预防疫苗确认、对进入青霉素等高致敏区 域未提醒或要求皮试等）域未提醒或要求皮试等） •2、外来人员进入生产区域无登记新GMP规定•新GMP规定： •第四十四条应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入生产、 贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道 第百九十六条生产厂房应当仅限于经批准的人员出入•第一百九十六条生产厂房应当仅限于经批准的人员出入 •对产品目录中有特殊性质药品如青霉素等高致敏性产品的企业，还应 检查非本生产区全职人员进入是否登记。

三、口服固体制剂生产车间的现场 检查查看车• （3）、仔细查看位于车间入口的平面布局 图图 • 常见问题：实际平面布局申报材料中不一 致有时与生产现场也不一致？致，有时与生产现场也不一致？ • 如不一致，何时变动？变动的理由？是否 进行变更控制？ • 该平面布局图是否受控？是否及时变更？• 该平面布局图是否受控？是否及时变更？三、口服固体制剂生产车间的现场 检查（4）更衣室与洁净区之间的压差是否符合要求？• （4）、更衣室与洁净区之间的压差是否符合要求？ 更衣室两边的门能否同时打开？如何控制？ • 常见问题：• 常见问题： • 新GMP规定： • 第四十八条洁净区与非洁净区之间不同级别• 第四十八条洁净区与非洁净区之间、不同级别 洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡必要时， 相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间 也应当保持适当的压差梯度也应当保持适当的压差梯度 第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取 措施防止污染和交叉污染如：措施，防止污染和交叉污染，如： （三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净 度级别不同的区域应当有压差控制；三、口服固体制剂生产车间的现场 检查4在称量配料处的检查• 4、在称量配料处的检查 • （1）、称量间的设计。

常见问题• 常见问题： • 重点检查防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清 洁的效果洁的效果 •第五十二条制剂的原辅料称量通常应当在专 门设计的称量室内进行门设计的称量室内进行 •第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产 品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保 持相对负或采专的措施防粉尘扩散持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、 避免交叉污染并便于清洁三、口服固体制剂生产车间的现场 检查送风回风单向流?图中，称量站产生的 粉尘直接通过多孔的工图中，称量站产生的 粉尘直接通过多孔的工 作面吸除作面吸除，，保护了操作保护了操作单向流 分配器作面吸除作面吸除，，保护了操作保护了操作 人员避免吸入粉尘，人员避免吸入粉尘， ?与此同时，垂直单向 流又保护产品免受操作与此同时，垂直单向 流又保护产品免受操作 人员的污染人员的污染人员的污染人员的污染单向气流三、口服固体制剂生产车间的现场 检查三、口服固体制剂生产车间的现场 检查称校准式• （2）、称量器具的型号、量程、校准方式、 间隔、标识隔标 • 常见问题：现场未定期校准 磅秤校准无合格标准• 磅秤校准无合格标准三、口服固体制剂生产车间的现场 检查询称作序• （3）、询问称量操作的先后次序。

• 常见问题：常见问题： • 原料、辅料，是否一个一个搬进来？三、口服固体制剂生产车间的现场 检查称过中交施排• （4）、称量过程中的防交叉污染措施（排 风、工器具清洁、工作服颜色等）具清作服颜等 • 常见问题：三、口服固体制剂生产车间的现场 检查•（5）称量的复核方式记录•（5）、称量的复核方式、记录 •复核可以通 过 不同 方式 来 实现 ， 如 ：经确认的称量系统在称量时， 操作 人员进行核对； 或者是称量过程中由操作人员大声读所称物料的相关信息， 复核人员一一进行核对等等 复核人还应有称量数据记录或确认记录 复核 的内容应当包括对称量操作的复核和记录的复核如物料是否确称的内容应当包括对称量操作的复核和记录的复核， 如： 物料是否正确， 称 量环境是否符合要求， 称量仪器是否经校准合格并在有效期内校验， 计算是 否正确， 称量记录是否准 确、 完整 ，打印记录的签字确认等 采取自动化 方式称量所用的复核内容可能还会根据自动化的程度不同而有所不同方式所用复核内容能会根据动化程度有所•常见问题： •新GMP规定： •第一百一十六条配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复 核，并有复核记录。

•第一百七十五条批生产记录的内容应当包括： （四）生产步骤操作人员的签名必要时还应当有操作（如称量）复（四）生产步骤操作人员的签名；必要时，还应当有操作（如称量）复 核人员的签名；三、口服固体制剂生产车间的现场 检查（6）备料间物料的摆放标识• （6）、备料间物料的摆放、标识 • 第一百一十七条用于同一批药品生产的第百十七条用于同批药品产的 所有配料应当集中存放，并作好标识 •第一百九十一条生产期间使用的所有第百九十条生产期间使用的所有 物料、中间产品或待包装产品的容器及主 要设备必要的操作室应当贴签标识或以要设备、必要的操作室应当贴签标识或以 其他方式标明生产中的产品或物料名称、 规格和批号如有必要还应当标明生产规格和批号，如有必要，还应当标明生产 工序三、口服固体制剂生产车间的现场 检查在粉碎过筛检查• 5、在粉碎、过筛间的检查 • 粉碎开始前和结束后应检查筛网的完整性，粉碎开始前和结束后应检查筛网的完整性， 并有记录，保证筛网的破损能直接发现， 避免破损的筛网落到产品中避免破损的筛网落到产品中 • 另外，粉碎物料经常伴随温度上升，在粉 碎热敏性物料时应引起注意，可采取相应 措施降低温度。

措施降低温度三、口服固体制剂生产车间的现场 检查重点关注发筛破损后的措施• 重点关注发现筛网破损后的措施 • 第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措 施，防止污染和交叉污染，如： （九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、 易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止 因筛网断裂而造成污染的措施；• 是否使用金属检测仪？三、口服固。