EASL乙肝诊疗指南解读中.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,2012年版EASL乙肝诊疗指南解读要点,中山大学附属第一医院黄埔院区,李 媚,2012-5,文章来源：,内容概要,1.前言,2.背景,2.1 流行病学和公共卫生负担,2.2 自然史,3.方法学,4.指南,慢性HBV感染自然史,慢性HBV感染自然史,证据和推荐意见的分级,指南考虑到的问题,治疗前评估,评估肝病的严重程度指标,（A1）：,肝功能,；血常规；B超,HBV-DNA,检测 推荐实时PCR（real-time PCR),WHO规定的单位是IU/ml，5copies/ml,排除,其他引起慢性肝病的原因：HDV HCV HIV HAV（甲肝抗体阴性是要注射疫苗）酒精性、自身免疫性、代谢性肝病（脂肪肝）,肝穿,有明确的肝硬化的病人或治疗不须考虑病人的坏死及纤维化程度时可以不做肝穿,非侵入性评估肝纤维化,：血清肝纤维化指标、,瞬时弹性图,治疗目标,最大限度地长期,抑制HBV,，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和,减少,肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其,并发症,的发生，从而改善生活质量和延长存活时间治疗终点,（A1）,理想终点,（ideal end point）是指HBeAg阳性和阴性患者，在停止治疗后持续,乙肝表面抗原（HBsAg）消失，,伴或不伴血清学转换为抗-HBs。

满意终点,（satisfactory end point）是指基线HBeAg阳性患者发生,HBeAg血清学转换,以及基线HBeAg阴性患者，,在停止治疗后持续,病毒学和生化学,应答,最必须达到终点,（most desirable end point)是指未发生HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者，在长期抗病毒,治疗中维持病毒学应答,（应用敏感PCR法HBVDNA检测不出）,应答的定义,包括生化学应答、血清学应答、病毒学应答、组织学应答,生化学应答,：,ALT恢复正常,分为,治疗结束时的应答,及,治疗结束后的应答,，后者的定义是治疗结束后1年内每3个月复查一次ALT，均维持正常（B1）,血清学应答,：,a.HBeAg的血清学应答：指HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者出现,HBe血清学转换,b.HBsAg的血清学应答：所有慢乙肝的患者出现,HBs血清学转换,组织学应答：与治疗前相比,肝炎活动指数,（HAI）,下降2分,，纤维化无加重应答的定义（病毒学应答）,IFN/PEG-IFN,NA,原发性无应答,无定义,治疗3个月后，HBV DNA从基线水平下降小于1log,10,IU/ml,病毒学应答,HBV DNA降低到2000IU/ml以下,HBV DNA下降到用灵敏的PCR测不到水平,部分病毒学应答,无定义,治疗6个月或以上时HBV DNA从基线水平下降大于1log,10,IU/ml但还可检测到,病毒学突破,无定义,治疗过程中HBV DNA从最低水平升高超过1log10 IU/ml。

治疗后持续应答,治疗结束后至少12个月HBV DNA降低到2000IU/ml以下,同左,治疗的适应证,对HBeAg阳性或阴性的CHB，治疗的适应证是一样的，主要基于以下三个条件的综合（A1）：,1、血清HBV DNA的水平（2000 IU/ml）,2、血清ALT水平（正常值上限（ULN）,3、肝病的严重程度（中至重度活动性坏死炎症和/或至少中度纤维化时,肝穿,或,无创性检查,证实）,符合以上1、2、3条或其中的1、3条时就开始治疗,治疗及肝穿的指证,免疫耐受患者,（HBeAg阳性、HBV DNA高水平、ALT持续正常）,30岁以下,无肝病证据，也,没有,HCC和肝硬化,家族史,者，不需要立即进行肝活检或治疗至少每36个月随访1次（B1）30岁以上,和/或,有,HCC或肝硬化,家族史,者，要考虑肝活检或治疗治疗及肝穿的指证,HBeAg 阴性患者ALT水平持续正常、HBV DNA水平在200020000 IU/ml、没有任何肝病证据者，,不需,立即进行,肝活检或治疗,（B1）随访：每3 个月进行ALT检测，每612个月进行HBV DNA检测，至少3年3年后，应像对待非活动性慢性HBV携带者一样，进行终身随访（C1）。

对这些病例应用,无创性方法,如瞬时弹性成像，进行,纤维化严重度的评估,可能有用（C2）治疗及肝穿的指证,明显活动的CHB患者,（ALT2ULN 和血清HBVDNA20000 IU/ml）的HBeAg阳性和阴性患者即使,没有肝活检,，也可开始治疗（B1）代偿期肝硬化患者,：若HBV DNA,可检出,，即是ALT正常也建议抗病毒治疗（B1）失代偿性肝硬化患者,：若HBV DNA,可检出,，则要,立即,开始应用NAs抗病毒治疗随着病毒复制得到抑制，临床结局获得显著改善（A1）当前治疗的结果,应答的预测,1.治疗前的因素,病毒载量,ALT水平,肝炎活动度,HBV基因型,INF,2 10,8,IU/ml,25ULN,至少A2,AB型比CD型好,NA,2 10,8,IU/ml,高ALT水平,高活动度,不影响,应答的预测,2.治疗过程中的因素,病毒载量,HBsAg水平,INF,12周20,000 IU/ml,12周 1500 IU/ml,NA,24周（LAM、LdT）不可测,48周（ADV）不可测,下降,治疗策略,：,使用长效干扰素或核苷类药物的,有限疗程,或核苷类药物的,长疗程,治疗,干扰素具有免疫介导控制HBV的作用，脱离治疗后获得持续的病毒学应答。

禁忌症是失代偿期肝硬化或自身免疫性疾病以及那些没有控制的严重抑郁或精神病患者治疗策略,ETV和TDF是强效HBV抑制剂，有较高的耐药基因屏障，作为,单药治疗,的,一线,用药（A1）,LdT是较强的HBV抑制剂，但耐药基因屏障低，在基线病毒量高的患者或治疗24周HBV DNA不转阴的患者中耐药率高治疗策略,有限疗程治疗,：试图在脱离治疗后取得持续的病毒学应答,Peg-干扰素 已替代普通干扰素治疗CHB（每周1次皮下注射），疗程48周，可用于HBeAg阳性和阴性患者不推荐PEG-IFN联合NA的治疗,有研究发现PEG-IFN联合LAM在治疗后的病毒学应答及血清转换不提高，PEG-IFN联合LdT出现了多发性神经病治疗策略,核苷类药物的有限疗程治疗,在HBeAg阳性的CHB患者治疗中获得HBe血清学转换后是可以取得的，,治疗之前,具体疗程,是,不能预测,的,选用,强效,和,高基因屏障,制剂以快速降低病毒并避免耐药（A1）一旦获得HBe血清学转换，NA治疗,继续12个月,，可以使4080%的患者获得持久的应答率（治疗结束后抗-HBe抗体持续阳性）,治疗策略,NA长疗程治疗,对象：不能获得HBe血清学转换的HBeAg阳性患者、HBeAg阴性患者、肝硬化的患者（A1）,单药治疗的一线选择应该ETV或TDF（A1），,不管哪种NA，应保持HBV DNA抑制到检测线以下B1,尚未见反映,初始,接受恩替卡韦和替诺福韦治疗的患者接受核苷类药物联合治疗的优势的资料C1,治疗失败,部分病毒学应答,LAM 或LdT治疗 24 周或ADV 48周时仅获得部分应答的患者，推荐换用更强效的药物（ETV 或TDF），优先考虑无交叉耐药者（A1）。

ETV 或TDF治疗48 周时获得部分病毒学应答的患者，若血清HBV DNA水平正在下降者可以继续治疗（B1），有些专家建议加药物预防耐药，特别是HBV-DNA水平没有进一步下降的（C2）治疗失败,病毒学突破,依从性好的患者发生病毒学突破与,耐药,有关进行基因型耐药的检测，LAM或LdT单药治疗的初治患者，没有绝对必要进行基因型耐药的检测（B1）ETV和TDF单药治疗5年的耐药率分别1.5%和0%，发生病毒学突破通常是由于,依从性差,一旦耐药，应该采用,没有交叉耐药,的,最强效,的抗病毒药物进行挽救治疗（A1）严格避免高度或中度耐药风险的药物（LAM、ADV、LdT）,单药续贯,治疗（C1）治疗失败,最常见的HBV耐药变异的交叉耐药资料,治疗失败,拉米夫定耐药：换替诺福韦（如没，加阿德福韦）B1阿德福韦耐药：换恩替卡韦或替诺福韦（B1），高病毒血症患者首选恩替卡韦（C2），之前有拉米夫定耐药的换替诺福韦及加用一种核苷类似物（C1）替比夫定耐药：换用或加用替诺福韦（如没有，加用阿德福韦）（C1）恩替卡韦耐药：换用或加用替诺福韦（如没有，加用阿德福韦）（C1）,替诺福韦耐药：目前尚没有耐药的资料。

可加用恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定或恩曲他滨（C2）无LAM耐药，换ETV，有LAM耐药，加ETV如何监测治疗和终止治疗,PEG-IFN的有限期治疗（疗程12个月）,治疗期间：每月1次全血细胞计数 3个月1次TSH,HBeAg,+,治疗中,治疗后,结果,HBeAg,anti-HBe,HBV DNA,第6、,12月,第6、,12月,1.血清转换、ALT正常和DNA低于2000 IU/ml是desired outcome(A1),2.实时PCR法检测不到血清DNA是,optimal outcome，与HBsAg消失的概率高相关(B1)3.治疗3个月HBsAg 20,000 IU/ml或没有任何下降，则血清转换极少，停用INF(C2),HBsAg,1年查1次（如果HBV DNA持续检测不到）,anti-HBs,HBsAg消失的病人要检测,长期随访,如何监测治疗和终止治疗,HBeAg,-,治疗中,治疗后,结果,HBV DNA,第6、,12月,第6、,12月,1.血清DNA低于2000 IU/ml与肝病缓解相关,2.实时PCR法检测不到血清DNA预示HBsAg的消失,3.基因型为D型的HBeAg阴性患者，治疗3个月，HBsAg不下降，HBV DNA下降大于 2 log10，反应率极低，建议停止治疗,HBsAg,1年查1次（如果HBV DNA持续检测不到）,anti-HBs,HBsAg消失的病人要检测,长期随访,PEG-IFN的有限期治疗（疗程12个月）,如何监测治疗和终止治疗,HBeAg阳性患者,有限期,的NA治疗,HBeAg和anti-HBe每6个月查1次；HBV DNA每36个月查1次,出现,血清转换后12个月,可,停用,NA，但部分病人停药后复发，尽可能在HBsAg消失后停用，特别是有严重肝纤维化或肝硬化的患者（C1）,如何监测治疗和终止治疗,核苷类似物长期治疗,HBV DNA降低至实时PCR法检测不到水平（即低于1015 IU/ml）是最理想的，可以避免病毒耐药的发生。

HBV DNA检测对于发现治疗失败至关重要(A1),治疗第3个月应查HBV DNA以明确病毒学的应答情况，之后36个月1次如何监测治疗和终止治疗,NA经肾代谢，推荐对于肌酐清除率50 ml/min的患者,调整剂量,(A1)所有使用NA的患者在使用前查血肌酐并,评估基础肾毒性,风险（A1），高肾毒性风险包括：失代偿期肝硬化、肌酐清除率60 ml/min、控制差的高血压、蛋白尿、未控制糖尿病、活动性肾小球肾炎、同时使用肾毒性药物、器官移植所有的NA类药物都使肾功能轻微下降，LdT可能除外（C1），核苷酸类似物的肾毒性发生率较高，特别是ADV（B1）,重症肝病患者的治疗,肝硬化患者的治疗,进展期的肝硬化患者使用干扰素可能增加脓毒症和失代偿的风险但对于代偿良好的肝硬化患者可以使用PEG-IFN治疗（A1）替诺福韦,或,恩替卡韦,（强效、耐药风险低）是此类患者的,首选,（A1）HBV-DNA每3个月查1次，长期监测HCC,HBeAg 阳性的病人出现anti-HBe血清转换（并有12月的巩固治疗）或更理想的HBsAg消失伴anti-HBs出现可以,停药,；HBeAg阴性的病人HBsAg消失伴anti-HBs出现可以,停药,（B1）。

重症肝病患者的治疗,失代偿期肝硬化的治疗,(PEG-)IFN是禁忌，可以用恩替卡韦或替诺福韦（A1），ET。