药典-微囊、微球与脂质体制剂指导原则.doc

中国药典2010版二部附录微囊、微球与脂质体制剂指导原则附录ⅪⅩ E 微囊、微球与脂质体制剂指导原则 微囊、微球与脂质体制剂系指药物与适宜的辅料，通过微型包囊技术制得微囊、微球与脂质体，然后再按临床不同给药途径与用途制成的各种制剂 药物制成微囊、微球与脂质体后，可掩盖药物的不良气味与口味，提高药物的稳定性，防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激，可将液态药物固态化以便运输、应用与贮存，可减少复方药物的配伍变化，可使制剂具有缓释性、控释性，有的还具有靶向性 微囊、微球与脂质体可作为药物载体，其中具有靶向性药物载体的制剂通常称为靶向制剂靶向制剂可使药物浓集于或接近靶组织、靶器官，提高疗效并显著降低对其他组织、器官及全身的毒副作用 靶向制剂的释药情况分为3类：①一级靶向制剂，系指进入靶部位的毛细血管床释药；②二级靶向制剂，系指药物进入靶部位的特殊细胞(如肿瘤细胞)释药，而不作用于正常细胞；③三级靶向制剂，系指药物作用于细胞内的一定部位，如药物与受体形成复合物，经受体介导进入细胞释放药物 一、药物载体的类型 (1)微囊 系指固态或液态药物被辅料包封成的微小胶囊。

通常粒径在1～250μm之间的称微囊，而粒径在10～1000nm之间的称纳米囊 (2)微球 系指药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体通常粒径在1～250μm之间的称微球，而粒径在10～1000nm之间的称纳米球 (3)脂质体 系指药物被辅料类脂双分子层包封成的微小泡囊脂质体有单室与多室之分通常小单室脂质体的粒径在0.02～0.08μm之间，大单室脂质体的粒径在0.1～1μm之间，多室脂质体的粒径在1～5μm之间 二、常用辅料 通常可分为以下3类 (1)天然材料 在体内可生物降解、生物吸收，如明胶、蛋白质、淀粉、磷脂、胆固醇等 (2)半合成材料 在体内不可生物降解，如甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素盐、羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维索等 (3)合成材料 分为在体内可生物降解与不可生物降解两类可生物降解材料应用较广的如聚乳酸、聚氨基酸、聚羟基丁酸酯、乙交酯-丙交酯共聚物、聚氰基丙烯酸烷酯等不可生物降解的材料如聚酰胺、聚乙烯醇、聚丙烯酸树脂等 此外，在制备微囊、微球、脂质体时，可加入润湿剂、乳化剂、抗氧剂或表面活性剂等欲改变脂质体表面电荷性质，常用十八胺、磷脂酸等。

三、生产过程与贮藏期间控制质量应检查的项目 1．有害有机溶剂的限度检查 在生产过程中引入有害有机溶剂时，应照有机溶剂残留量测定法(附录Ⅷ P)测定凡未规定限度者，还应制定有害有机溶剂残留量的测定方法与限度 2．形态、粒径及其分布的检查 (1)形态观察 微囊、微球与脂质体可采用光学显微镜观察，粒径小于2μm的须用扫描或透射电子显微镜观察，均应提供照片 (2)粒径及其分布 应提供粒径的平均值及其分布的数据或图形测定粒径有多种方法，如光学显微镜法、电感应法、光感应法或激光衍射法等测定不少于500个的粒径，由下式求得算术平均径dav： dav＝∑(nd)/∑n=(n1d1十n2d2十…十nndn)/(n1十n2十…十nn)式中n1，n2…nn为具有粒径d1，d2…dn的粒子数 微囊、微球与脂质体的粒径分布数据，常用各粒径范围内的粒子数量(个)或所占比例(％)表示；有时也可用跨距表示，跨距愈小分布愈窄，即粒子大小愈均匀 跨距＝(D90—D10)/D50式中D10、D50、D90分别指有10％、50％、90％的粒子其粒径均小于该值所示的粒径。

如需作图，将所测得的粒径分布数据，以粒径为横坐标，以频率[每一粒径范围的粒子个数除以粒子总数所得的比例(％)]为纵坐标，即得粒径分布直方图；以各粒径范围的频率对各粒径范围的平均值可作粒径分布曲线 3．载药量或包封率的检查 微囊、微球与脂质体必须提供载药量或包封率的数据 载药量是指微囊、微球与脂质体中所含药物的量％(g/g)，即 微囊、微球与脂质体中所含药物重 载药量＝———————————————×100％ 微囊、微球与脂质体的总重 若得到的是分散在液体介质中的微囊、微球与脂质体，应通过适当方法(如凝胶柱色谱法、离心法或透析法)进行分离后测定，按下式计算包封率 系统中的总药量-液体介质中未包封的药量 包封率＝———————————————————×100％ 系统中的总药量包封率不得小于80％。

4．突释效应或渗漏率的检查 在体外释放试验时，微囊、微球与脂质表面吸附的药物会快速释放，称为突释效应开始0.5小时内的释放量要求低于40％ 若微囊、微球与脂质体产品分散在液体介质中贮藏，应检查渗漏率，可由下式计算 产品在贮藏一定时间后渗漏到介质中的药量 渗漏率＝———————————————————×100％ 产品在贮藏前包封的药量 5．微囊、微球与脂质体制剂应符合有关制剂通则的规定 微囊、微球与脂质体制剂，除应符合本指导原则的要求外，还应分别符合有关制剂通则(如片剂、胶囊剂、注射剂、眼用制剂、鼻用制剂、透皮贴剂、气雾剂等)的规定 若微囊、微球与脂质体制成缓释、控释制剂，则应符合缓释、控释制剂指导原则的要求 6．靶向制剂评价靶向制剂应提供靶向性的数据，如药物体内分布数据及体内分布动力学数据等。