药物制剂总论.doc

据预测，本世纪初世界所有销售药品中约10将以新颖释药剂型出现，2000年时，该市 场销售总额近300亿美元（表1）至2005年，世界释药系统产品销售额将达534亿美元 在此期间，释药系统市场销售份额可望每年增长1，估计届时占所有药品销售市场的 20中国医药资讯网 WWW.YY2000.COM 近年来，国外许多大公司增加了对释药 新技术新产品的投资及开发，或与专门从事新制剂新剂型及新释药器具开发的释药 系统公司合作开发，释药系统新产品不断涌现同时，释药系统公司不断壮大，有的 公司在今后几年内增长率为251996年，50个释药系统公司总收入逾22亿美元（表2） 世界领先的10家释药系统公司为谢勒（RS Scherer Corporation）、阿尔扎（Alza Corporation）、伊兰（Elan Corporation）、杜拉制药（Dura Pharmaceuticals）、明日之星 制药（Nexster Pharmaceutical）、安德克斯（Andrx Corporation）、拜维尔国际（Biovail Corporation International）、脂质体（The Liposome Company）、凯维制药（KV Pharmaceutical Company）和保健—化学（Health-Chem Corporation）公司。

新制剂类 型 市场规模（亿美元） 占比例（） 1993年 2000年 口服缓、控释制剂 23.00 82.50 29.73 其它口服新制剂 2.00 70.00 25.23 透皮制剂 22.00 58.00 20.90 脂质体 0.50 19.00 6.85 新注射剂 0 16.00 5.77 吸入剂 0 15.00 5.41 聚合物释药系统 0 13.00 4.68 眼用制剂 0 4.00 1.44 总计 47.50 277.50 100.00 自20世界90年代以来，由于释 药系统显著的突破及不断发展，其市场得到迅速扩大1996年，此释药系统市场总销 售额为228亿美元近年来，令人瞩目发展较快的药物剂图捌分钟锌诜偈椭萍痢⒖ 厥椭萍痢⑽蘼确爰痢⒈乔桓┲萍痢⒅瘟埔┦湟杭痢⒅侍濉⑼钙た厥椭萍梁 图蘸萍恋取Ｖ泄揭┳恃锻?WWW.YY2000.COM 近年来，我国加强了药物制剂的 研究，1986年时我国制剂研究转折的年头，首次将制剂研究课题列为“七五”国家科 技攻关项目，“八五”、中国医药资讯网 WWW.YY2000.COM“九五”国家重点科技攻 关项目中药物制剂研究课题的设立，以及《国家级药物制剂新产品开发指南》第一、 二辑的出版。

大大推动我国药物新制剂新剂型的研究与开发，获准生产的新制剂新 剂型不断增加（表2、3） 剂型 数目 剂型 数目 普通片剂 323 埋植剂 1 胶囊剂 185 气雾剂 1 胶丸剂 5 喷雾剂 4 丸剂 2 粉雾剂 4 颗粒剂 45 软膏剂 34 散剂 17 乳膏剂 25 干混悬剂 5 凝胶剂 8 泡腾制剂 8 洗剂 3 冲剂 1 搽剂 4 口服液 体制剂 77 酊剂 2 缓释片、胶囊 25 胶体制剂 3 缓释滴丸 1 胶浆剂 2 控释片 12 贴剂 11 控释滴丸 2 滴剂（包括眼、耳、鼻） 43 口胶剂 2 栓剂 24 注射液 193 测试用试剂盒 11 粉针剂 48 测试用固体膜 1 试制条 1 剂型 数目 剂型 数目 （硬）胶囊剂 152 口服造影剂 2 软胶囊剂（滴剂） 12 口服（煎）膏（滋）剂 2 （普通） 片剂 77 注射液 7 咀嚼片 2 （冻干）粉针剂 2 含片 6 气雾剂 9 贴片 2 外用膏剂 11 泡腾片 1 软膏剂 4 颗粒剂 66 乳膏剂 1 冲剂 44 热敷剂 1 丸剂 31 糊剂 1 散（粉）剂 9 （涂）膜剂 2 袋泡（茶）剂 5 油剂 1 口服液 118 外用液体制剂 10 合 剂 6 栓剂 4 糖浆剂 4 滴眼液 3 口服乳剂 3 眼敷膏 1 药酒 4 滴耳液 1 灌肠剂 1 药用辅料 2 口服制剂发展趋势主要是长效（1日1次和1日2次的控释、缓释制剂） 和服用更为方便的剂型，以改善病人的顺应性，尽可能减少服用次数和药物的不良 反应。

由于控释制剂可较长的时间内维持稳态血药浓度，释药可长达24小时避免多 剂给药血药浓度很大波动，因而减少了不良反应中国医药资讯网 WWW.YY2000.COM 近年来，速释制剂发展较快，速溶片、速液化咀嚼片（Quick- liquifying chewable tablet）、水散片和自乳化释药系统（Self-emulsifying drug delivery systems，SEDDS/自微乳化释药（Self-microemulsifying drug deliverysystems，SMEDDS）等水中分散型速释制剂不断涌现1996年世界速溶片销 售额近2亿美元在今后5年中，美国和日本的速释制剂市场将得到迅速发展中国医 药资讯网 WWW.YY2000.COM 1．1．1 口服冻干剂 70年代末，英国韦思（Wyeth）公 司开始研制该制剂1981年后，谢勒（R.P.Scherer）公司参与重点在研究高效低耗的 工业化生产，产品的商品名为Zydis中国医药资讯网 WWW.YY2000.COM Zydis系 -不需用水送服可快速溶于舌上的多孔冻干薄片在美国，应用此技术上市的产有白 厅-罗宾斯（Whitehall－Robins）公司的抗感冒、抗过敏OTC速溶片（商名Dimetapp Cold andAllergy Quick Dissolv Tablets），先灵-普劳公司的抗组胺药氯雷他定制剂 （Claritin RediTabs）和兰素-威尔康公司的Zofran ODT（ 5H3桔抗剂止吐药翁丹塞隆）， 采用此技术制备的一些其他处方药正在等待FDA批准上市。

在别国上市的其他产品 有韦斯／谢勒公司的奥沙西泮速溶制剂（Expidet）、默克公司的Pepcidin Rapitab（法 莫替丁）、辉瑞公司的Feldene Fast（毗罗昔康）、杨森公司的Imodium Lingual（洛派丁 胺）和伊兰（Elal）公司的Zelapar司来吉兰）等已与辉瑞公司达成协议，共同开发商 品名为伟哥（Viagra）的阳萎治疗药西迪纳菲（Sildenafil）Zy速溶制剂，还正与奥里昂 （Orion）公司合作开发抗帕金森氏病药阿扑吗啡冻干速溶片 1．1．2微粒载体技术 美国富滋技术（Fuisz Technologies）公司采用闪释给药（Flash dose技术开发布洛芬、 对乙酚基酚、喹诺酮类抗生素、止吐药和中枢神经系统药速溶于口腔内的新制剂此 技术以剪切成型（Shearform）的糖类、多糖类基质或其它载体初结晶，与药物等添加 物混合形成可压性微粒后直接压片采用微粒载体可克服小剂量药物混合不匀、大 剂量药物流动性和可压性差的缺点，且可以较低的压力直接压片 1．1．3药物预处 理 将药物先用水分散性粘合剂混合包裹后与纤维素类溶胀剂易溶性多醇类和水 溶性稀释剂混匀直接压片，因采用崩解性能很好的交联羧甲基纤维素钠和易溶的甘 露醇为辅料，片剂一接触唾液即溶，尤其适于幼婴儿服药。

西玛（Cima公司采用微 囊包裹药物，添加甘露醇、山梨醇等易溶辅料制成口服释药系统，品名为OraSolv，片 剂不需咀嚼或服用水即可快速溶于口内该公司正在为一些大制┕究⒖诜偃苤 萍粒缥鹄妓?威尔康公司开发处方药和OTC市场的OraSolv制剂，为齐内卡 （Zeneca公司开发的抗偏头痛药佐米坦（Zolmitiripan）速溶片已在欧盟申请上市 1．1．4 分散片 分散片置水中迅速崩解成均匀的混悬液，由于其服用方便、吸收快 和生物利用度高等特点，日益受人关注 BP1980、1988、1995，1998和1999年版均 收载了阿司匹林、复方阿司匹林和复方磺胺甲恶唑分散片，国外已上市的药物品种 有那可汀、阿昔洛韦和拉莫三嗪等10余个品种国内已批准的药物品种有10多个中 国医药资讯网 WWW.YY2000.COM 1．1．5自乳化释药系统（SEDDS）/自微乳化释 药系统（SMEDDS） 此种制剂是将药物与油⒈砻婊钚约痢⒏ㄖ砻婊钚约粒– osurfactant）混合制成近年来，研究人员将此技术应用于药物制剂，亲脂性药物溶于 油溶液中口服后可在胃内乳化 1996年世界释药系统市场估计为228亿美元，其中 口服控释制剂为103亿美元，几乎占一半。

1996年口服控释制剂销售领先的产品为Prilose（奥美拉唑）30亿美元、Procardia XL（硝苯地平10亿美元、Cardizem CD（地尔 硫卓）8亿美元和Trental（己酮可可碱）5.04亿美元 近年国外上市的缓、控释制剂品 种有维拉帕米择时控释渗透泵片、双嘧达莫缓释胶囊、毗格他尼缓释胶囊、盐酸阿夫 唑嗪缓释片、盐酸坦苏嗪缓释胶囊、日服一次的素普生控释片、柳氮磺胺毗院缓释片、 布地奈德控释胶囊、酒石酸苯甲曲秦缓释胶囊、兰素拉唑缓释胶囊、吲达帕胺缓释片、 尼索地平缓释片、盐酸氢吗啡酮控释胶囊、盐酸曲马朵缓释胶囊、盐酸文拉法星控释 胶囊、盐酸安非他酮缓释片、帕罗西汀控释制剂、奥昔布宁渗透泵片、复方非洛地平 （马来酸依那普利）控释片、复方马来酸地尔硫卓（马来酸依那普利）控释片、复方盐 酸维拉帕米（群多普利）控释片和复方氛雷他定（伪麻黄碱）控释片等 我国在70年 代和80年代初开始研究口服缓释、控释制剂近年来，无论是进行研制的单位数量， 还是涉及的药物品种制剂类型都不断增多和扩大，近年批准的药物品种有30余个 择时释药系统系根据时辰动力学（Chronopharmacokinetics）原理，定时定量释出有效 治疗剂的药物，日益引起人们的关注。

文献报道该系统的其他名称还有脉冲释药 （Plused Release）、定时钟（Time Clock）、闹钟（Alarm Clock）和控制突释系统 （Controlled Explosion Systems）等中国医药资讯网 WWW.YY2000.COM 临床实践 表明，许多常见病（如哮喘和关节炎等）发病呈近似昼夜变动，心肌梗死等威胁生命 的疾病发作亦是可预测的波动例如，哮喘在睡眠期间发作是活动期间的100多倍， 通常近似昼夜节律变动，最佳给药时间是清晨4点高血压病人开始醒来时体内儿茶 酚胺浓度增大，在最初几小时内病人最可能出问题因此，最佳给药时间是清晨3点 左右过敏性鼻炎、关节炎、偏头痛、中国医药资讯网 WWW.YY2000.COM消化道 疾病、癫痫和癌症等其他常见病发作均呈近似昼夜波动 择时治疗本身并非是新方 法，这可追溯至本世纪60年代，当时已采用早晨给药或改变口服时间使药物不良反 应减至最小程度近似昼夜变动个体间略有差异，但可预测大多数严重症状的时间 若个人不能按白日工作夜晚睡眠的常规习惯，节律的起步阶段则不同，如倒班工人 假如他们每日保持相同的睡眠/清醒周期，仍可进行择时治疗。

为适应择时治疗的需 要，近年来研人员开发了多种类型的新释药系统中国医药资讯网 WWW.YY2000.COM 已上市的口服缓、控释制剂在较长的一段时间内较普遍制剂 或多或少地维持了均匀的血药浓度，保证了缓释或药物的长效在治疗期间需反复 用药的某些药物，使用缓、控释制剂可造成疗效降低和副作用增大尤其是受quot首 过效应quot大量代谢降解的药物（如左旋多巴和丙氧芬），缓释会造成降解量增大， 继而药物生物利用度降低此外，药物与受体相互作用长期刺激使之灭活，产生耐受 性，从而降低疗效，如硝酸酯类药物而且，如上文所述一些疾病发作近似昼夜波动， 择时释药系统可选择重要时刻释出有效治疗剂量的药物（图1）中国医药资讯网 WWW.YY2000.COM 如上所述，药物制剂须能在预定的时间内快速释出药物、保证 疗效，而减。