先天性甲状腺功能减低症诊疗共识解读.pdf

先天性甲状腺功能减低症诊疗先天性甲状腺功能减低症诊疗 共识解读共识解读 陶品武 概 述 • 先天性甲状腺功能减低症简称先天性甲低 (congenital hypothyroidism，CH，)是因甲状 腺激素产生不足或其受体缺陷所致的先天 性疾病，如果出生后未及时治疗，将导致 生长迟缓和智力低下CH引起儿童智力发 育及体格发育落后的常见小儿内分泌疾病 之一，也是可预防、可治疗的疾病，发病 率约为1/2050 甲状腺的胚胎发育 • 第3周：甲状腺起源于咽底部，呈憩室状 • 第7周：甲状腺移至正常位置异位甲状腺 形成 • 第10周：胎儿甲状腺开始摄取碘及碘化酪氨 酸 • 第12周：偶联成T3、T4，并能释放至血循环 • 妊娠中期：胎儿下丘脑-垂体-甲状腺轴开始 发挥作用 甲状腺的胚胎发育 • 在妊娠过程中，TSH不能通过胎盘，甲状腺 激素很少通过胎盘，故胎儿血清中的TSH浓 度反映了胎儿的TSH分泌和代谢 • 抗甲状腺药物、放射性碘可自由透过胎盘 影响胎儿的甲状腺功能 • 虽然母体TSH不能通过胎盘，但甲亢母亲可 将人类甲状腺刺激免疫球蛋白输至胎儿， 而产生新生儿突眼性甲亢 下下丘脑－垂体－甲状腺轴－ 垂体－甲状腺轴 甲状腺素的调节 下丘脑下丘脑 TRH 垂体垂体 TSH 甲状腺甲状腺 T3、、T4 ㊉ ㊉ ㊀ ㊀ 按病变部位分类 • 原发性甲低即甲状腺本身的疾病所致，特点血 促甲状 腺激素(thyroid．stimulating hormone， TSH)升高和游离甲状腺激素(free thyroxine FT4) 降低，甲状腺先天性发育异常是最常见病因； • 继发性甲低病变在下丘脑和垂体，又称中枢性 甲低，特点FT4降低，TSH正常或下降，较少见。

• 外周性甲低，因甲状腺激素受体功能缺陷所 致，较罕见 按疾病转归分类 • 持续性甲低指由于甲状腺激素持续缺乏， 患儿需终生替代治疗； • 暂时性甲低指由于母亲或新生儿等各种原 因，致使 出生时甲状腺激素分泌暂时性缺 乏，甲状腺功能可恢复正常的患儿 先天性甲低病因和分类 • 原发性甲低：1.甲状腺发育异常(例如甲状 腺缺如、甲状腺异位、甲状腺发育不良、 单叶甲状腺等)，绝大部分为散发，部分发 现与基因突变有关，2. 甲状腺激素合成障 碍(碘钠泵、甲状腺过氧化物酶、甲状腺球 蛋白、碘化酪氨酸脱碘酶、过氧化氢合成 酶等基因突变) • 继发性甲低：1.TSH缺乏(β亚单位突变)，2.垂体 前叶发育相关的转录因子缺陷，3.TRH分泌缺 陷(垂体柄中断综合征、下丘脑病变)，4. TRH 抵抗(TRH受体突变) • 外周性甲低：1. 甲状腺激素抵抗(甲状腺受体β 突变或信号传递通路缺陷) 2.甲状腺激素转运 缺陷(MCT8突变) • 暂时性甲低 母亲抗甲状腺药物治疗、母源性 TSH受体阻断抗体(TRB—Ab)、母亲或新生儿的 缺碘或碘过量等 新生儿期临床表现 • 多数出生时无特异性临床症状或症状轻微 • 可疑线索母孕时常感胎动少、过期产、巨大儿 • 黄疸较重或消退迟、嗜睡、少哭、哭声低、纳 呆、吸吮力差、皮肤花纹、面部臃肿、前后囟 大、便秘、腹胀、脐疝、心率慢、心音低钝等 • 中枢性甲低合并其他垂体促激素缺乏，可表现 为低血糖、小阴茎、隐睾以及面中线发育异常， 如唇裂、腭裂、视神经发育不良等。

婴幼儿及儿童期临床表现 • 临床主要表现为智力落后及体格发育落后 患儿常有严重的身材矮小，可有特殊面容 (眼距宽、塌鼻梁、唇厚舌大、 面色苍黄)、 皮肤粗糙、黏液性水肿、反应迟钝、脐疝、 腹胀、便 秘以及心功能及消化功能低下、 贫血等表现 新生儿先天性甲低筛查 • 卫生部规定筛查方法：足月新生儿出生72 h后， 7 d之内，并充分哺乳，足跟采血，滴于专用 滤纸片上测定干血滤纸片TSH值 • 该方法只能检出原发性甲低和高TSH血症，无 法检出中枢性甲低、TSH延迟升高的患儿等 • 由于技术及个体差异，约 5％的先天性甲低患 儿无法通过新生儿筛查系统检出 • 对甲低筛查阴性者，如有可疑症状，临床医生 仍然应该采血再次检查甲状腺功能 • 国际上有些国家采用T4+TSH同时筛查的方法， 但是筛查成本高 • 危重新生儿或接受过输血治疗的新生儿可 出现筛查假阴性，必要时应再次采血复查 • 低或极低出生体重儿由于下丘脑—垂体— 甲状腺轴反馈建立延迟，可能出现TSH延迟 升高，为防止筛查假阴性，可在生后2～4 周或体重超过2500 g时重新采血复查测定 诊 断 • 测定血清FT4和TSH， FT4浓度不受甲状腺结 合球蛋白 (TBG)水平影响，可以确诊。

• TSH增高、 FT4 降低者，诊断为先天性先天性甲状甲状 腺功能减低症腺功能减低症 • 血TSH增高、 FT4正常，可诊断为高高TSH血血症症 • TSH正常或降低，FT4降低，诊断为继发性继发性 或者中枢性甲或者中枢性甲低低 • 通常认为2～6天TSH>40mU/L，FT410mU/L，为异常 • 在新生儿筛查和临床中会发现部分患儿血 TSH增高而 FT4水平在正常范围，称为高TSH 血症高TSH血症的临床转归可能为TSH恢 复正常、高TSH血症持续以及TSH进一步升 高， FT4水平下降，发展到甲低状态 其他辅助检查 • 1.甲状腺B超：可评估甲状腺发育情况，但对 异位甲状 腺判断不如放射性核素显像敏感， 甲状腺肿大常提示甲状腺激素合成障碍或缺碘 • 2.核素显像：用碘123(I-123)或锝 99m(Tc99m) ， 可判断甲状腺的位置、大小、发育情况及摄取 功能；核素摄取缺乏结合B超可明确甲状腺是 否缺如，核素摄取缺乏也可见于TSHβ基因缺陷 或受体缺陷、碘转运障碍或存在母源性TRB— Ab若核素扫描示甲状腺增大需除外甲状腺激 素合成障碍 舌根部异位甲状腺 胸骨后甲状腺 正 位 左侧位 • 3.X线摄片：新生儿膝关节正位片显示股骨 远端骨化中心出现延迟，提示可能存在官 内甲低。

幼儿和儿童手腕部摄片骨龄落后 • 4.甲状腺球蛋白(Tg)测定：Tg可反映甲状腺 组织存在和活性，甲状腺发育不良患儿Tg水 平明显偏低甲状腺摄碘缺乏而Tg升高者提 示甲状腺存在，需考虑TSH受体突变、碘转 运障碍或存在母源性TRB-Ab，而非甲状腺 发育不良 • 5.抗甲状腺抗体测定：自身免疫性甲状腺疾 病的母亲 产生的TSH受体阻滞抗体可通过胎 盘影响胎儿甲状腺发育和功能5％孕龄女 性患有自身免疫性甲状腺疾病，可伴有甲 状腺球蛋白抗体或过氧化物酶抗体，但TRB- Ab阳性者少见，TRB-Ab可引起暂时性甲低 • 6.基因学检查：仅在有家族史或其他检查提 示为某种缺陷的甲低时进行 • 7.其他检查：延迟诊断和治疗的患儿需检查 血常规、肝功生化、心肌酶谱、血脂；继 发性甲低应做下丘脑一垂体部位核磁共振 (MRI)及其他垂体激素检查 新生儿新生儿甲低筛查诊断流程图甲低筛查诊断流程图 原原筛查标本及复查后筛查标本及复查后TSH > TSH > 阳性判断标准阳性判断标准 召回新生儿召回新生儿 复查复查纸片纸片TSHTSH水平水平> > 阳性判断标准阳性判断标准 血清血清FT3,FT4,TSHFT3,FT4,TSH，左，左膝、踝关节摄片膝、踝关节摄片 FT4 TSH FT4 TSH 骨龄落后骨龄落后 FT4 FT4 正常，正常，TSH TSH 骨龄骨龄正常正常 先天性甲低先天性甲低 高高TSHTSH血症血症 新生儿甲状腺功能正常参考值新生儿甲状腺功能正常参考值 T4 84-210 nmol/l(6.5-16.3ug/dl) FT4 12-28 pmol/l(0.9-2.2ng/dl) T3 1.5-4.6 nmol/l(100-300ng/dl) TSH 1.7-9.1mu/L(1.7-9.1uU/ml) 治 疗 • 无论是原发性或者继发性先天性甲低，一 旦确定诊断应立即治疗。

• 新生儿筛查初次结果显示干血滤纸片TSH值 超过 40 mU／L，同时B超显示甲状腺缺如或 发育不良者，或伴临床症状与体征者，可 不必等静脉血检查结果立即开始左旋甲状 腺素钠(L-T4治疗) • 不满足上述条件的筛查阳性新生儿应等待 静脉血检查结果后再决定是否给予治疗 初始治疗 • 治疗首选L-T4，新生儿期先天性甲低初始治 疗剂量 10～15ug/(kg.d)，每日1次口服，尽 早使FT4、TSH恢复正常，FT4最好在治疗2周 内，TSH在治疗后4周内达到正常 • 合并严重先天性心脏病患儿，初始治疗剂 量应减少治疗后2周抽血复查，根据血FT4、 TSH浓度调整治疗剂量 维持治疗 • 在随访中，甲状腺激素维持量需个体化 血 FT4应维持在平均值至正常上限之间， TSH应维持在正常范围内L-T4治疗剂量应 随静脉血FT4、TSH值调整，婴儿期一般在 5～l0ug、(kg· d)，1～5岁5-6 ug／(kg· d)， 5～12岁4～5ug／(kg· d)过量可有颅缝早闭 和甲状腺功能亢进临床表现，如烦躁、多 汗等，需及时减 量，4周后再次复查 • 对小婴儿，L-T4片剂应压碎后在勺内加人少 许水或奶 服用，不宜置于奶瓶内喂药，避 免与豆奶、铁剂、钙剂、消胆胺、纤维素 和硫糖铝等可能减少甲状腺素吸收的食物 或药物同时服用。

• 对于TSH大于10 mU／L，而FT4正常的高TSH 血症，复查后TSH仍然增高者应予治疗，L- T4起始治疗量可酌情减量，4周后根据TSH 水平调整 • 对TSH始终维持在6～10 mU／L的婴儿的处 理方案目前仍存在争议，出生头几个月内 TSH可有生理性升高对这种情况，需密切 随访甲状腺功能 • 对于FT4和TSH结果正常，而总T4降低者， 一般不需治疗；多见于TBG缺乏、早产儿或 新生儿有感染时 • 对于幼儿及年长儿下丘脑-垂体性甲低，L- T4治疗需从小剂量开始如伴有肾上腺糖 皮质功能不足者，需同时给予生理需要量 皮质素治疗，防止突发性肾上腺皮质功能 衰竭如发现有其他内分泌激素缺乏，应 给予相应替代治疗 随 访 • 需定期复查患儿血FT4、TSH浓度，以调整L- T4治疗剂量治疗后2周首次进行复查如 有异常，调整L-T4剂量 后1个月复查1岁 内每2～3个月复查1次，1岁以上3～4 个月 复查1次，3岁以上6个月复查1次，剂量改 变后应在1个月后复查，并同时进行体格发 育评估，在1岁、3岁、6岁时 进行智力发育 评估 • 部分高TSH血症患儿在随访过程中可发现血 FT4增 高，需逐步减少服用的L-T4剂量，直 至停药观察。

• 先天性甲低伴甲状腺发育异常者需要终生 治疗，其他患儿可在正规治疗2～3年后尝 试停药1个月，复查甲状腺功 能、甲状腺B 超或者甲状腺放射性核素显像 • 治疗剂量较大的患儿如要停药检查，可先 减半量，1个月后复查如TSH 增高或伴FT4 降低者，应给予甲状腺素终生治疗如甲 状腺功能正常者为暂时性甲状腺功能减低 症，继续停药并定期随访1年以上，注意部 分患儿TSH可能会重新升高 预 后 • 开始治疗的时间早晚、L-T4初始剂量和3岁 以内的维持治疗依从性等因素与患儿最终 智力水平密切相关 • 确诊患儿应尽早开始治疗，及时纠正甲低 状态，以避免出现中枢神经系统损害先 天性甲低患儿如能在出生2周内开始足量治 疗，大部分患儿的神经系统发育和智力水 平可接近正常 • 新生儿筛查发现的甲低患儿经过早期治 疗，预后多数良好晚发现、晚治疗者的 体格发育有可能逐步赶上同龄儿童，但神 经、精神发育迟缓不可逆 • 严重的先天性甲低，即使早。