03药物的杂质检查-江西大学杭太俊药物分析第七版课件(1)剖析.ppt

药物分析,第三章 药物的杂质检查,Company Logo,,Contents,特殊杂质的检查,4,Company Logo,,第一节 药物的杂质与限量,一、药物的杂质与纯度,1.纯度（Purities）药物的纯净程度2.杂质 (Impurities) 药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人体健康有害的物质 简言之:任何影响药品纯度的物质Company Logo,,第一节 药物的杂质与限量,一、药物的杂质与纯度,药物的纯度需综合考虑药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定,综合评定Company Logo,,3.药物纯度与试剂纯度,第一节 药物的杂质与限量,共同点——均规定所含杂质的种类和限量不同点,①药物纯度从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑,只有合格品和.不合格品 ②试剂纯度是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂的使用范围和使用目的加以规定,它不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用化学试剂——一般分为4个等级〔基准试剂、优级纯或特种试剂(光谱纯、色谱纯、农药残留检测级)、分析纯和化学纯〕,,化学试剂不能代替药品！,Company Logo,,Company Logo,,第一节 药物的杂质与限量,二、杂质的来源与种类,杂质的来源,,生产 过程,储藏 过程,,合成过程中:原料不纯或反应不完全，中间体、副产物在精制中未除尽； 制剂过程:试剂、溶剂、还原剂残留 异构体、多晶体； 使用过程:金属器皿、装置、工具引入的金属杂质。

在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下，或因微生物的作用，引起药物发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化Company Logo,,第一节 药物的杂质与限量,生产过程中引入杂质例子: 双氯非那胺,,,,Company Logo,,第一节 药物的杂质与限量,贮藏过程中引入的杂质例子: 抗甲状腺药卡比马唑,,Company Logo,,第一节 药物的杂质与限量,,自然界分布广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，它们含量的高低与生产工艺水平密切相关所以也常称为信号杂质是指在特定的药物生产和贮藏过程中引入的杂质，也称有关物质这类杂质随药物不同则不同Company Logo,,三、杂质的限量(Limit Test),药物中所含杂质的最大允许量 通常用百分之几或百万分之几 (parts per million, ppm ),注意平行原则,第一节 药物的杂质与限量,Company Logo,,第一节 药物的杂质与限量,对照法：又叫限量检查法，系指取限度量的待检杂质的对照物质配成对照液，另取一定量供试品配成供试品溶液，在相同条件下处理，比较反应结果（比色或比浊）以确定杂质含量是否超过限量。

该法应该注意平行原则，即供试溶液和对照溶液应在完全相同的条件下反应如加入的试剂、反应的温度、放置的时间均应相等，这样的结果才有可比性Company Logo,,第一节 药物的杂质与限量,灵敏度法：在供试品溶液中加入一定量试剂，在一定条件下反应，不得有正反应出现 比较法：系指取供试品一定量依法检查，测得待检杂质的吸收度等与规定的限量比较，不得更大 杂质限量计算法如下：,Company Logo,,第一节 药物的杂质与限量,,注意：1.单位统一！2.实际测试样品的取用量,Company Logo,,第一节 药物的杂质与限量,示例一 茶苯拉明中氯化物检查,取本品0.30g 置200 ml量瓶中，加水50ml、氨试液3ml和10%硝酸铵溶液6ml，置水浴上加热5min，加硝酸银试液25ml，摇匀，再置水浴上加热15min，并时时振摇，放冷，加水稀释至刻度，摇匀，放置15min，滤过，取续滤液25ml置50ml纳氏比色管中，加稀硝酸10ml，加水稀释至50ml，摇匀，在暗处放置5min，与标准氯化钠溶液(10μg Cl-/ml)1.5 ml制成的对照液比较，求氯化物的限量C=10 μg/ml,V=1.5 ml,S=?,,,,Company Logo,,第一节 药物的杂质与限量,示例二 谷氨酸钠中重金属的检查：取本品1.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲溶液（pH3.5)2ml，依法检查，与标准铅溶液（10μgPb/ml）所呈的颜色相比不得更深，已知重金属的限量为百万分之十，求算应取标准铅溶液（V）多少毫升？,Company Logo,,示例三 肾上腺素上酮体的检查,取本品0.2g,置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9-2000)溶解并稀释至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超过0.05，酮体的百分吸收系数为435，求酮体的限量,V样品=100 ml,C酮体=?,S样品=0.2 g,,,,第一节 药物的杂质与限量,此处此处,Company Logo,,吸光系数 1．定义 一定条件下，吸光物质在单位浓度及单位液层厚度时的吸光度，叫这个物质的吸光系数。

2．两种表示方法 (1) 摩尔吸光系数(ε )：一定波长下，吸光物质的溶液浓度为1mol/L，液层厚度为1cm时，溶液的吸光度 (2)百分吸光系数 ：一定波长下，吸光物质的溶液浓度为1g/100ml(1%)，液层厚度为1cm时，溶液的吸光度 (3)两种表示方法的换算关系 设吸光物质的摩尔质量为M g/mol ，则 1mol/L＝Mg/1000ml＝M/10·1g/100ml ∴ ε＝M/10·,,,,,Company Logo,,习题一 磷酸可待因中吗啡的检查,取本品0.10 g,加盐酸溶液(9-1000)使溶解成5ml，加亚硝酸钠试液2ml，放置15min，加氨试液3ml，所显颜色与吗啡试液[取无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液(9-1000)使溶解成100ml] 5.0ml用同一方法制成的对照液比较，不得更深问限量是多少？,第一节 药物的杂质与限量,Company Logo,,习题二 苯巴比妥钠中重金属的检查,取本品2.0g,加水32ml，溶解后缓缓加入1mol/L盐酸溶液8ml，充分振摇，静置数分钟，滤过，取滤液20ml，加酚酞指示液1滴与氨试液恰显粉红色，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水适量成25ml，依法检查，含重金属不得超过10ppm。

试计算应取得标准铅溶液(每1ml相当于10μg Pb)的体积第一节 药物的杂质与限量,Company Logo,,第二节 杂质的检查方法,一般有化学方法、色谱方法、光谱方法、物理方法,化学方法：显色,Company Logo,,显色反应,,,,Company Logo,,沉淀反应,盐酸肼屈嗪中游离肼的检查:生成沉淀,,,Company Logo,,其它:生成气体或者滴定法,生成气体:NH3 滴定法:如 硫酸亚铁中的高铁盐检查,书上反应式有误，你们发现了吗？,碘的显色,Company Logo,,第二节 杂质的检查方法,二:色谱法是杂质检查的首选方法 1TLC法： (1)杂质对照法:取供试品溶液和一定浓度杂质对照品溶液，分别点样于同一薄层板上展开，进行斑点定位将杂质斑点进行对应比较判断 (2)供试品溶液自身稀释法:将一定浓度供试品溶液进行稀释并作为对照溶液，然后与供试品溶液在同一板上展开比较 (3)杂质对照品与供试品溶液自身稀释对照并用法 (4)对照药物法:采用与供试品相同药物作为对照，比较斑点、颜色 并进行对比控制以后常用术语，要知道操作方法,Company Logo,,第二节 杂质的检查方法,HPLC色谱法，注意计算方法，外标法，加校正因子的计算方法。

s：已知药物对照品； R：已知杂质对照品； X：未知杂质 S’：另一已知药物,Company Logo,,气相色谱法,气相色谱法：挥发性杂质的检测 计算方法：标准溶液加入法,光谱法:看书,Company Logo,,第二节 一般杂质的检查方法,(四)热分析法（Thermal analysis） 测定物质的物理化学性质与温度关系的仪器分析方法热重分析法(Thermogravimetric Analysis,TGA),差热分析法(Differential Thermal Analysis,DTA),差示扫描量热法 (Differential Scanning Calorimetry,DSC),Company Logo,,第二节 一般杂质的检查方法,1.热重分析法 (TGA),应用热天平在程序控温的条件下测量物质的质量随温度变化的热分析技术,可计算出样品在相应温度范围内减失质量的百分率.,Company Logo,,特 点,分析样品用量少, 适用于贵重药材或在空气中容易氧化药物干燥失重测定. 灵敏度高,可达1 g以下 测定速度快 可用于判断结晶水或吸附水,并推断结晶水含量.,Company Logo,,第二节 一般杂质的检查方法,2.差热分析法 (DTA),在程序控制温度下，测量供试品和惰性参比物(常用石英砂、煅制MgO)之间的温度差与温度(或时间) 关系的热分析技术,Company Logo,,DTA用途(1) 熔点测定,Company Logo,,(2) 定性和纯度检定——根据峰的数目、形状、位置对供试品进行纯度判别,Company Logo,,草酸钙(CaC2O4·H2O)的热重曲线,Company Logo,,盐酸多巴酚丁胺的DTA-TGA曲线,Company Logo,,3.差示扫描量热法 (DSC),第二节 一般杂质的检查方法,测量保持供试品和惰性参比物的温度相同, 系统所需输给供试品或参比物的能量差随温度(或时间)变化的热分析技术.,Company Logo,,用于待测物质的鉴别、晶型鉴别、纯度检查以及熔点和水分等的测定，更适合于测量物质在物理变化或化学变化中焓的变化。

Company Logo,,不同纯度苯甲酸的DSC曲线,,低共熔杂质,Company Logo,,应用热分析法检查药物纯度的条件 样品纯度在98.0%以上 杂质不与主成分反应 杂质不与主成分形成共晶或固熔体 杂质与熔融试样有化学相似性 药物在熔融过程中化学性质稳定 药物如存在多晶现象则必须全部转变成某一晶型,Company Logo,,甲磺酸二氢麦角毒碱的DSC-TGA曲线,,失溶剂,,失水,,分解,Company Logo,,第三节 一般杂质的检查方法,一、氯化物检查法,供试品,,稀HNO310ml,H2O,,AgNO31ml,标准溶液,稀HNO310ml,,H2O,,AgNO31ml,,暗处放置5min (避免AgCl分解),Company Logo,,二、硫酸盐检查法,第三节 一般杂质的检查方法,三、铁盐检查法,1.硫氰酸铁法 (Ch.P 和USP采用),红色,Company Logo,,第三节 一般杂质的检查方法,供试品,显色，立即与同法制成的对照溶液比较,Company Logo,,2.巯基醋酸法 (BP采用),第三节 一般杂质的检查方法,,红色,Company Logo,,第三节 一般杂质的检查方法,四、重金属检查法 (Pb),Company Logo,,1.第一法 硫代乙酰胺法,第三节 一般杂质的检查方法,,条件： 介质：醋酸盐缓冲液 (pH 3.5) 2ml 试剂：硫代乙酰胺(CH3CSNH2) 2ml 杂质对照液：PbNO3 (10µg/ml) 灵敏度范围： 10~20 g / 27ml,黄色至棕黑色混悬液,Company Logo,,2.第二法 炽灼后的硫代乙酰胺法,第三节 一般杂质的检查方法,Company Logo,,第三节 一般杂质的检查方法,3.第三法 硫化钠法,Company Logo,,第三节 一般杂质的检查方法,五、砷盐检查法,(一)古蔡氏法 (Gutzeit),溴化汞试纸,Company Logo,,第三节 一般杂质的检查方法,古蔡氏法检砷器,8cm,,,有孔玻璃旋塞,导气管,AsH3发生瓶,,,,,溴化汞试纸,,醋酸铅棉花 (60mg),,HCl Zn 粒 碘化钾试液。