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慢性偏头痛的发病机制和治疗2016-11-08 来源：医脉通导语：昨天医脉通小编发布了 慢性偏头痛的分类诊断及危险因素，今天小编将继 续介绍慢性偏头痛的发病机制和治疗，希望能对大家的临床工作有所裨益关键点? 偏头痛慢性化的病理生理学机制可以被理解为一个阈值问题：某些易感因素与频繁头痛相结合，会降低偏头痛发作阈值，从而增加慢性偏头痛的发生风险 慢性偏头痛的治疗选择包括药物性、非药物性和神经调制等方法 预防偏头痛慢性化是必不可少的基本措施，而且需要对偏头痛发作进行适当的个性化治疗、早期开始预防用药，并避免过度使用镇痛药病理生理学慢性偏头痛是一种阈值问题偏头痛 是一种周期性疾病，在头痛发作前不久，患者对于发作触发刺激（诱因） 的易感性增加； 而在发作间歇状态， 其感觉阈值是正常的， 且对发作触发刺激的 易感性相对较低 这种可能源自边缘系统的动态变化，驱动了可增加患者对发作 诱因易感性增加的周期性感觉阈值下降当该阈值低于一定程度时， 某些生理学 改变，如应急事件、激素或睡眠节律改变等， 就可能导致一次完整的偏头痛发作目前认为， 偏头痛慢性化的过程可看作是一个阈值问题：诸如肥胖、 抑郁和应激 性生活事件等一般危险因素， 可能会降低患者的头痛产生阈值，进而提高其头痛 发作的易感性。

此外，增加的头痛发作频率，可缩短患者的发作间歇期，并可能 导致其头痛阈值还没有恢复到基线水平，就开始了另一次发作 这一理论的事实 依据是，高发作频率本身就是偏头痛慢性化的一个风险因素此外，头痛敏化过程也可能增加患者对于偏头痛触发因素的敏感性，并进一步降 低其头痛阈值 与发作性偏头痛相比较， 慢性偏头痛患者的三叉神经分布区皮肤 异常性疼痛更常见，提示后者可能增加偏头痛的慢性化风险值得注意的是，高发作频率和疼痛程度是偏头痛患者皮肤异常性疼痛发展的危险 因素，因此，其可能促进中枢的疼痛敏化与接受有效急性期头痛治疗的患者相比较，那些急性期治疗药物使用不足的患者，会有更长和更严重的疼痛感觉；并 可能导致其更持久的中枢敏化和偏头痛进展病理生理学机制下行疼痛调制网络功能障碍 慢性偏头痛发展的潜在生理机制还不完全清楚一 个普遍的解释是， 对无痛性刺激的反应增强， 导致患者下行痛觉调制网络的活动 增加、氧化应激反应升高和随后的疼痛调制障碍，而这些都可能进一步降低患者 再次发生偏头痛的阈值 但最近的一项基因学研究， 没有发现慢性偏头痛与氧化 应激相关基因的多形性之间存在关联；而且支持上述解释的实验证据也很少：事 实上，重复的三叉神经无痛刺激可导致下行痛觉调制系统所有部分的激活，包括 其中脑导水管周围灰质（PAG ）。

而且，在偏头痛发作期间，PAG周围或 PAG内的神经元活动都会出现增加因 此，偏头痛发作频率的增加，有可能引起PAG内神经元更频繁的激活，并导致 最终的氧化应激和下行痛觉调制功能障碍而且，这种功能障碍可能会反过来增 加患者对于可促发偏头痛发作的生理和环境因素的敏感性，进一步降低其偏头痛 发作阈值三叉神经和自主神经系统功能改变 三叉神经和自主神经系统功能的多种生物标 志物可用于鉴别慢性偏头痛的发作间歇状态与发作性偏头痛的发作间期其中， 慢性偏头痛发作间期的降钙素基因相关肽（CGRP ）和血管活性肠肽（ VIP）水平 明显高于其在发作性偏头痛发作期间的水平，提示慢性偏头痛发作间期患者存在 三叉神经和脑部自主神经系统活性的改变丘脑的中枢敏化作用 丘脑似乎是参与了偏头痛皮肤异常性疼痛发展的另一个大 脑结构， 并可能因此而导致偏头痛慢性化 慢性偏头痛的预防性治疗药物有很多， 如托吡酯，丙戊酸钠和CGRP 受体拮抗剂等，由于这些药物都能调节丘脑功能， 所以，进一步证实了丘脑在偏头痛慢性化过程中的作用动物模型研究表明， 上 述慢性偏头痛预防性治疗药物， 可调节丘脑对于三叉神经无痛刺激输入信号的响 应，也进一步证实了丘脑的上述作用。

药物相关的中枢敏化 除了频繁暴露于三叉神经系统分布区域疼痛的影响，急性 头痛缓解不足和由此产生的急性治疗药物摄入量增加，还可能通过另一种机制造 成偏头痛慢性化 有动物实验显示， 每日摄入曲坦类药物， 可导致中枢性头痛敏 化，而且这种敏化程度可以通过皮肤异常性疼痛增加、对皮层扩散抑制的易感性 增强，以及静息状态下由功能性MRI评估的脑部网络中断率等指标，来加以评 估因此，频繁摄入急性偏头痛治疗药物本身，也可能导致偏头痛慢性化保护性因素 多种保护性因素可以提高偏头痛发作的阈值其中包括体育锻炼、 应激管理、 预防性药物应用等 这些因素可能增加偏头痛发作的阈值，从而抵消 偏头痛的慢性化过程并预防其发生治疗在慢性偏头痛的诊断确立后， 找到合适而有益的治疗就成为新的挑战而其第一 步就是要严格控制诱发因素，尤其是急性治疗药物的过度使用急性药物过度使用性慢性偏头痛的最佳治疗方案仍有争论欧洲神经科学协会指 南（EFNS ）建议尽早停止急性期药物的过度使用（或逐渐减少其用量），并联合 使用预防性偏头痛治疗 而相比之下，有些作者主张， 至少对于那些简单的MOH （MOH 病程短、急性治疗药物的用量相对较小、精神病症状很少、以及停药后 无复发者）患者而言，应首选单独停用急性期治疗药物，并在停药2-3 个月后， 再决定是否使用预防性治疗。

尽管调查慢性偏头痛预防性治疗的独立试验已经表 明，有或无 MOH 的偏头痛患者都可以在没有明显脱瘾治疗的情况下受益于预防 性治疗，但上述两个选项之间的选择争论仍在继续由于缺少专门比较单纯停用急性期治疗药物、单纯早期预防性治疗， 以及停用急 性期治疗药物联合早期预防性治疗效果的随机对照试验（RCT ），目前还无法针 对 MOH 做出明确的、基于循证依据的推荐建议根据 2016 年发表的、针对现有MOH 研究所进行的一项系统回顾所示，与单纯 停用急性期治疗药物相比较， 目前支持停药或逐渐减量并联合早期预防性治疗方 案的证据更多 此外，教育患者了解急性治疗药物过量的不利影响和停用过度使 用药物的必要性，对于降低偏头痛复发风险也至关重要除了严格控制触发因素以外， 慢性偏头痛还有多种治疗选项， 包括使用偏头痛预 防性药物进行标准的药物治疗、 注射 A 型肉毒毒素，以及有创和无创的神经调制 或神经刺激疗法等标准的药物治疗对于发作已经开始的慢性偏头痛患者，单纯使用止痛药或特异性头痛药物是无效 的，且应予避免，因为其需要经常性摄入急性治疗药物，并诱发MOH与之相 反，此类患者的治疗应以预防偏头痛的发作为目的。

标准的预防性治疗药物包括β -受体阻滞剂、 托吡酯、丙戊酸钠 等所有这些药物 预防偏头痛发作的总体效果， 均被证明优于安慰剂， 但只有少数研究专门评估了 其对慢性偏头痛的疗效托吡酯是在慢性偏头痛背景下， 唯一进行过一个以上RCT的药物其可以有效减 少患者的头痛日数， 且耐受性良好： 感觉异常和疲劳是其最常见的不良反应托 吡酯还可显著改善患者的各种生活质量指标，并减少偏头痛伴发畏光、 畏声和呕 吐的频率此外，托吡酯已被建议用于预防发作性偏头痛向慢性偏头痛进展，并可能诱导发 作性偏头痛和慢性偏头痛的缓解但在托吡酯干预预防偏头痛发作转化（INTREPID ）试验中，托吡酯治疗（每天100 毫克，连续 26 周）没能预防高频 发作性偏头痛进展为慢性每日头痛另一项开放标签的研究表明， 托吡酯联合 β受体阻滞剂治疗， 可使其他药物难治 性偏头痛患者进一步获益， 其中也包括难治性慢性偏头痛相反，一项调查普萘 洛尔联用托吡酯治疗慢性偏头痛效果的RCT研究表明，联合治疗并不比托吡酯单 用有更多获益 此外，也有研究显示， 托吡酯可缓解急性药物过量而没有停用过 度药物患者的慢性偏头痛 总之，托吡酯是迄今唯一具有高质量证据，明确表明 其对慢性偏头痛安全、 有效的口服药物。

但考虑到其不良反应， 以及慢性偏头痛 和抑郁症的高共病率，该药可能不适合伴发抑郁的慢性偏头痛患者其他已被单个 RCT证实对慢性偏头痛有效的预防性药物包括坎地沙坦、阿米替 林、丙戊酸钠、 加巴喷丁和替扎尼定 等一些以开放标签研究为主的较小研究也 显示，美金刚胺、普加巴林、 米那普仑、阿替洛尔、唑尼沙胺 等对这类患者有益 此外，一项针对 30 例慢性每日头痛合并躁郁症患者的小型开放标签研究显示， 度洛西汀可以改善受试者的每周头痛日数和抑郁症状 这些药物的作用机制可能 是抑制皮层扩散性抑制：长期（而不是短期）使用托吡酯、丙戊酸钠或普萘洛尔 等药物，已被证明可是减少大鼠的皮层扩散性抑制有些慢性偏头痛患者使用上述口服预防性药物后，没有显示出症状改善 对于这 类药物难治性偏头痛，可选用已公认行之有效的其他治疗方法或一些新兴疗法 例如，抗 CGRP 及其受体抗体就是一种有前途的新兴疗法，尽管其还没有获准用 于临床在已经确立的治疗方法中，A 型肉毒毒素注射和神经调制方法，或能为 其他方法难治性慢性偏头痛患者提供帮助A型肉毒毒素 对有或无 MOH 慢性偏头痛的疗效 迄今为止， A 型肉毒杆菌毒素 （BoNT-A ）是 唯一专门批准用于慢性而不是发作性偏头痛治疗的方法。

两个名为评估偏头痛治 疗 III 期研究（PREEMPT ） 1 和 2 的大型 III 期 RCT显示，按照标准的所谓 PREEMPT 方案使用 BoNT-A ，可有效减少有或无急性药物使用过度慢性偏头痛患者的总头 痛日数，而且这一结果已在进一步的研究中得到了验证该PREEMPT 方案的具 体用法为：使用最小剂量为155 U的 BoNT-A ，注射在额、颞、枕和颈部肌肉内， 每 12 周一次，并分别在治疗24 周和 56周时观察治疗效果此外，一项系统回 顾和荟萃分析显示，使用BoNT-A治疗慢性每日头痛和慢性偏头痛，具有轻到中 度的获益后续和标准预防性用药相比较的研究显示，BoNT-A预防慢性偏头痛 发展的效果与托吡酯和阿米替林相似值得注意的是， 肉毒毒素对于存在慢性药 物过度使用的慢性偏头痛患者也有效，并能减少慢性偏头痛患者和并发抑郁症患 者的抑郁症状但一项RCT显示，肉毒毒素作为没有停用过度使用药物的MOH 患者的预防性治疗时，不能减少受试者28 天内的头痛日数目前还没有肉毒毒素治疗安全性、疗效和耐受性方面的长期数据， 但相关研究正 在进行中，如慢性偏头痛onabotulinumtoxinA 长期疗效开放标签（ COMPEL ）研 究，就是要观察 A 型肉毒毒素 onabotulinumtoxinA ，每 12 周注射一次，连续注 射 9 次时的长期安全性、耐受性和疗效。

最近的研究已经显示出BoNT-A缓解头痛的一些可能机制鉴于中枢疼痛敏化和 外周疼痛刺激被认为是偏头痛慢性化的关键机制，肉毒毒素对于致敏疼痛性传入 刺激的影响，尤其值得关注有研究证实， 肉毒毒素能逆转大鼠感受疼痛的脑膜C纤维的敏化效应， 而其作用 机理可能是因为 BoNT-A被外周疼痛感受器摄取并转运到硬脑膜传入神经内，进 而抑制了 CGRP 的释放和这一学说相一致，也有研究显示BoNT-A可降低慢性 偏头痛患者发作间期的CGRP 水平，并缓解头部异常性疼痛，提示其能减少中枢 的疼痛敏化此外， 肉毒毒素也能减少大鼠三叉神经节培养细胞的炎症蛋白表达， 从而抑制神经源性炎症 这些研究结果表明， 肉毒毒素可能有神经肌肉以外的作 用机制，进而产生逆转中枢敏化状态的特别效果 神经调制疗法 虽然慢性头痛的一线治疗是药物疗法，但上述药物缓解头痛的效果有限，且能产 生不良反应而非药物治疗和管理，如生物反馈、运动疗法、认知疗法、应激管 理、手法治疗和电刺激技术 （所谓的电子疗法） ，也已被用于慢性偏头痛的治疗， 只是评价其疗效、且有良好对照的临床试验还很少用于治疗慢性偏头痛的神经调制方法可分为两大类，即：外周神经调制法和中枢 神经系统某一部分调制法。

前者包括枕大神经（ GON ）药物阻滞疗法，以及枕神 经、眶上神经或迷走神经电刺激治疗等。