氟哌酸合成实验.doc

实验十七氟哌酸(Norfloxacin)的合成一、目的要求1. 通过对氟哌酸合成，对新药研制过程有一基本认识2. 通过对氟哌酸合成路线的比较，掌握选择实际生产工艺的几个基本要求3. 通过实际操作，对涉及到的各类反应特点、机制、操作要求、反应终点的控制等，进一步巩固有机化学试验的基本操作，领会掌握理论知识4. 掌握各部中间体的质量控制方法二、实验原理氟哌酸的化学名为1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，1-Ethyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quino-linecarboxylicacid，化学结构式为：OFCOOHHNNNC2H5氟哌酸为微黄色针状晶体或结晶性粉末，mp.216〜220°C,易溶于酸及碱，为溶于水氟哌酸的制备方法很多，按不同原料及路线划分可有十几种我国工业生产以路线一为主近几年来，许多新工艺在氟哌酸生产中获得应用，其中以路线二即硼鳌合物法收率高，操作简便，单耗低，且质量较好合成路线如下：路线一：ClHNO3'&KF,DMSO.ClNO2Fe,HCI.CICIFEMME.FCINH2CIOFNaOHCOOHHNNHFOCOOCH25CINCH25OFCOOHNOF2OCOOCH25CHBr25NHHNNNCINCH25CH25路线二：FOCOOCH255(AcO)3BAcOOAcFBOOOHN.,NHCIN3CINDMSOCH25CH25AcOOAcOBOOFO1. NaOH—2. H+FCOOHHNNNHNNNCH25CH25三、实验方法（一）3，4-二氯硝基苯的制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的四颈瓶中，先加入硝酸51g,水浴冷却下，滴加硫酸79g,控制滴加速度，使温度保持在50°C以下。

滴加完毕，换滴液漏斗，于40〜50€内滴加邻二氯苯35g,40min内滴完，升温至60°C,反应2h,静置分层，取上层油状液体倾入倍量水中，搅拌，固化，放置30min，过滤，水洗至pH6~7，真空干燥，称重，计算收率注释：1. 本反应是用混酸硝化硫酸可以防止副反应的进行，并可以增加被硝化物的溶解度；硝酸生成no2+，是硝化剂2•此硝化反应需达到40C才能反应，低于此温度，滴加混酸会导致大量混酸聚集，一旦反应引发，聚集的混酸会使反应温度急剧升高，生成许多副产物，因此滴加混酸时应调节滴加速度，控制反应温度在40〜50C3. 上述方法所得的产品纯度已经足够用于下步反应，如要得到较纯的产品，可以采用水蒸汽蒸馏或减压蒸馏的方法4. 3，4-二氯硝基苯的mp.39〜41C，不能用红外灯或烘箱干燥思考题：1. 硝化试剂有许多种，请举出其中几种并说明其各自的特点2. 配制混酸是能否将浓硝酸加到浓硫酸中去？为什么？3. 如何检查反应是否已进行完全？（二）4-氟-3-氯-硝基苯的合成在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、氯化钙干燥管的四颈瓶中，加入3，4-二氯硝基苯40g、无水二甲亚砜73g、无水氟化钾23g，升温到回流温度194〜198C,在此温度下快速搅拌1〜1.5h，冷却至50C左右，加入75mL水，充分搅拌，倒入分液漏斗中，静置分层，分出下层油状物。

安装水蒸气蒸馏装置，进行水蒸气蒸馏，得淡黄色固体，过滤，水洗至中性，真空干燥，得4-氟-3-氯-硝基苯注释：1. 该步氟化反应为绝对无水反应，一切仪器及药品必须绝对无水，微量水会导致收率大幅下降2. 为保证反应液的无水状态，可在刚回流时蒸出少量二甲亚砜，将反应液中的微量水分带出3. 进行水蒸气蒸馏时，少量冷凝水就已足够，大量冷凝水会导致4-氟-3-氯-硝基苯固化，堵塞冷凝管思考题：1. 请指出提高此步反应收率的关键是什么2. 如果延长反应时间会得到什么样的结果？3. 水溶液中的二甲亚砜如何回收？（三）4-氟-3-氯-苯胺的制备在装有搅拌、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中投入铁粉51.5g、水173mL、氯化钠4.3g、浓盐酸2mL,搅拌下于100°C活化10min,降温至85°C，在快速搅拌下，先加入4-氟-3-氯-硝基苯15g,温度自然升至95C,10min后再加入4-氟-3-氯-硝基苯15g,于95C反应2h,然后将反应液进行水蒸气蒸馏，馏出液中加入冰，使产品固化完全，过滤，于30C下干燥，得4-氟-3-氯-苯胺，mp.44~4C7注释：1. 胺的制备通常是在盐酸或醋酸存在下用铁粉还原硝基化合物而制得。

该法原料便宜，操作简便，收率稳定，适于工业生产2. 铁粉由于表面上有氧化铁膜，需经活化才能反应，铁粉粗细一般以60目为宜3. 由于铁粉密度较大，搅拌速度慢则不能将铁粉搅匀，会在烧瓶下部结块，影响收率，因此该反应应剧烈搅拌4. 水蒸气蒸馏应控制冷凝水的流速，防止4-氟-3-氯-苯胺固化，堵塞冷凝管5. 4-氟-3-氯-苯胺的熔点低（40〜43°C）,故应低温干燥思考题：1. 此反应用的铁分为硅铁粉，含有部分硅，如用纯铁粉效果如何？2. 试举出其他还原硝基化合物成胺的还原剂，并简述各自特点3. 对于这步反应如何检测其反应终点？4. 反应中为何分步投料？5. 请设计除水蒸气蒸馏以外其他后处理方法，并简述各自优缺点四）乙氧基次甲基丙二酸二乙酯（EMME）的制备在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、蒸馏装置的四颈瓶中，加入原甲酸三乙酯78g,ZnCl20.1g,搅拌，加热，升温至120°C，蒸出乙醇，降温至70C，于70〜80C内滴加第二批原甲酸三乙酯20g及醋酐6g,于05h内滴完，然后升温到152~156°C,保温反应2h冷却至室温，将反应液倾入圆底烧瓶中，水泵减压回收原甲酸三乙酯（bp.140°C,70C/5333Pa）。

冷到室温，换油泵进行减压蒸馏，收集120〜140°C/666.6Pa的馏分，得乙氧基次甲基丙二酸二乙酯注释：1. 本反应是一缩合反应，ZnCl2是Lewis酸，作为催化剂2. 减压蒸馏所需真空度要达666.6Pa以上，才可进行蒸馏操作，真空度小，蒸馏温度高，导致收率下降3. 减压回收原甲酸三乙酯时亦可进行常压蒸馏，收集140〜150°C的沸点馏分蒸出的原甲酸三乙酯可以套用思考题：1. 减压蒸馏的注意事项有哪些？不按操作规程做的后果是什么？2. 本反应所用的Lewis酸除ZnCl2外，还有那些可以替代？五）7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯（环合物）的制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中分别投入4-氟-3-氯-苯胺15g、EMME24g,快速搅拌下加热到120C,于120~130C反应2h放冷至室温，将回流装置改成蒸馏装置，加入石蜡油80mL,加热到260〜270C,有大量乙醇生成，回收乙醇反应30min后，冷却到60C以下，过滤，滤饼分别用甲苯、丙酮洗至灰白色，干燥，测熔点，mp.297〜298C,计算收率注释：1. 本反应为无水反应，所有仪器应干燥，严格按无水反应操作进行，否则会导致EMME分解。

2. 环合反应温度控制在260~270C,为避免温度超过270C,可在将要达到270C时缓慢加热反应开始后，反应液变粘稠，为避免局部过热，应快速搅拌3. 该环合反应是典型的Could-Jacobs反应，考虑苯环上的取代基的定位效应及空间效应，3-位氯的对位远比邻位活泼，但也不能忽略邻位的取代反应条件控制不当，便会按下式反应形成反环物：FClCOOCH25FNHCOOCH25ClOCOOC2H5F+ClOCOOC2H5NNHH为减少反环物的生成，应注意以下几点：a.反应温度低，有利于反环物的生成因此，反应温度应快速达到260C，且保持在260〜270Cb.加大溶剂用量可以降低反环物的生成从经济的角度来讲，采用溶剂与反应物用量比为3:1时比较合适c.用二甲苯或二苯砜为溶剂时，会减少反环物的生成，但价格昂贵亦可用廉价的工业柴油代替石蜡油思考题：1.请写出Could-Jacobs反应历程，并讨论何种反应条件有利于提高反应收率2. 本反应为高温反应，试举出几种高温浴装置，并写出安全注意事项六）1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯（乙基物）制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的250mL四颈瓶中，加入环合物25g、无水碳酸钾30.8g、DMF125g，搅拌，加热到70°C,于70〜80°C下，在40〜60min内滴加溴乙烷25g。

滴加完毕，升温至100〜110°C,保温反应6〜8h，反应完毕，减压回收70-80%的DMF，降温至50C左右，加入200mL水，析出固体，过滤，水洗，干燥，得粗品，用乙醇重结晶注释：1. 反应中所用DMF要预先进行干燥，少量水分对收率有很大影响，所用无水碳酸钾需炒过2. 溴乙烷沸点低，易挥发，为避免损失，可将滴液漏斗的滴管加长，插到液面以下，同时注意反应装置的密闭性3. 反应液加水是要降至50C左右，温度太高导致酯键水解，过低会使产物结块，不易处理4. 环合物在溶液中酮式与烯醇式有一平衡，反应后可得到少量乙基化合物，该化合物随主产物一起进入后续反应，使生成6-氟-1，4-二氢-4-氧代7-（1-哌嗪基）喹啉（简称脱羧物），成为氟哌酸中的主要杂质不同的乙基化试剂，O-乙基产物生成量不一样，采用BrEt时较低OHFClCOOCH256OH-_COOC2H5CHBrFOCH25COOCH25OOFCOOHHNNHFCOOH1.OH-2-H+ClNHNNNHHNHHClNClN思考题：1. 对于该反应，请找出其它的乙基化试剂，略述优缺点2. 该反应的副产物是什么？简述减少副产物的方法3. 采用何种方法可使溴乙烷得到充分合理的利用？4. 如减压回收DMF后不降温，加水稀释，对反应有何影响？（七）1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸（水解物）的制备在装有搅拌器、冷凝器、温度计的三颈瓶中，加入20g乙基物以及碱液（由氢氧化钠5.5g和蒸馏水75g配成），加热至95〜100°C，保温反应10min。

冷却至50C，加入水125mL稀释，浓盐酸调pH6,冷却至20C,过滤，水洗，干燥，测熔点（若熔点低于270C，需进行重结晶）计算收率注释：1. 由于反应物不溶于碱，而产品溶于碱，反应完全后，反应液澄清2. 在调pH之前应先粗略计算盐酸用量，快到终点时，将盐酸稀释，以防加入过量的酸3. 重结晶的方法：取粗品，加入5倍量上步回收的DMF，加热溶解，加入活性炭，再加热，过滤，除去活性炭，冷却，结晶，过滤，洗涤，干燥。