大环林可多肽类ZHT).ppt

1第一代：第一代： 20世纪世纪50年代；年代； 红霉素红霉素第二代：第二代： 20世纪世纪70年代；年代； 克拉霉素，阿奇霉素克拉霉素，阿奇霉素第三代：近代第三代：近代 泰利霉素泰利霉素药物发展史第一节第一节 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素12l第一代：第一代：红霉素、红霉素、麦迪霉麦迪霉素素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉螺旋霉素、乙酰螺旋霉素素、交沙霉素和吉它霉素等交沙霉素和吉它霉素等l第二代：第二代：克拉霉素、罗红克拉霉素、罗红霉素、霉素、阿奇霉素阿奇霉素等等14元环元环15元环元环16元环元环化学结构23药物的共同特点药物的共同特点1.抗菌谱比青霉素略广抗菌谱比青霉素略广2.作用机制相同作用机制相同3.存在不完全交叉耐药性存在不完全交叉耐药性4.好碱不好酸好碱不好酸5.能通过胎盘，不易进入血脑屏障；肝脏代谢，胆汁排泄能通过胎盘，不易进入血脑屏障；肝脏代谢，胆汁排泄6.毒性低，不良反应少见毒性低，不良反应少见34体内过程体内过程l吸收：红霉素：不耐酸，可被胃酸分解，口服吸收差，临床一般服用其肠衣片、酯化物；第二代新大环内酯类：不易为胃酸破坏，生物利用度提高，如克拉霉素、阿奇霉素食物干扰红霉素、阿奇霉素吸收，但克拉霉素吸收增加。

第三代大环内酯类：泰利霉素，对酸稳定，口服生物利用度达57%45l分布：广泛，除脑脊液外的各种体液和组织中，炎症可促进红霉素的组织渗透红霉素：能进入前列腺，可聚集在巨噬细胞和肝脏阿奇霉素：主要集中在中性粒细胞、巨噬细胞、肺、胆汁和前列腺等泰利霉素：上、下呼吸道组织内有较高的浓度 体内过程体内过程56l消除：第二代半衰期延长半衰期 1014h克拉霉素，被氧化成仍具有抗菌活性的14-羟基-克拉霉素，经肾排泄红霉素和阿奇霉素，在胆汁中以活性形式聚集和分泌，经肝肠循环，部分被重吸收泰利霉素，大部分在肝脏代谢，尿中排泄约l5% 体内过程体内过程67抗菌作用机制不可逆地结合到细菌核糖体不可逆地结合到细菌核糖体50S50S亚基亚基上，通过阻断转肽作上，通过阻断转肽作用及用及mRNAmRNA位移，选择性位移，选择性抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成 不可逆性结合到不可逆性结合到50S50S亚基亚基23SrRNA23SrRNA的特殊靶位，阻止肽酰基的特殊靶位，阻止肽酰基tRNAtRNA移移位，选择抑制细菌蛋白质的合成；位，选择抑制细菌蛋白质的合成； 50S30S30S50S与细菌核糖体与细菌核糖体50S50S亚基的亚基的L22L22蛋白蛋白质结合，导致核糖体结构破坏，质结合，导致核糖体结构破坏，使肽酰使肽酰tRNAtRNA在肽键延长阶段较早在肽键延长阶段较早地从核糖体上解离地从核糖体上解离细菌核糖体：细菌核糖体：70S70S，由，由50S50S和和30S30S亚基构成；亚基构成；哺乳动物核糖体：哺乳动物核糖体：80S80S，由，由60S60S和和4040亚基构成，不亚基构成，不会对哺乳动物细胞造成损害会对哺乳动物细胞造成损害78 89与青霉素相似而略广 G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等 G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等 G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等 螺旋体、放线菌 某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等 军团菌首选 支原体、衣原体、立克次体、 厌氧菌 相相似似略略广广l对产-内酰胺酶的葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有一定的抗菌活性l通常为抑菌药，高浓度时为杀菌药抗抗菌菌谱谱910耐药机制1.产生灭活酶 酯酶、磷酸化酶、甲基化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶2.靶位改变甲基化酶核糖体甲基化，药物不能与50S亚基结合3.主动外排增多 耐药基因编码了具有能量依赖性主动外排功能的蛋白质，将大环内酯类外排，使细胞内的药物浓度降低4.摄入减少膜成分改变，药物进入菌体量减少5.MLS耐药多药耐药；大环内酯类林可霉素类链阳菌素耐药1011特点： （1）易产生，停药易恢复 （2）本类药物存在不完全交叉耐药性： 对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感 对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感 对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药耐药机制1112【体内过程体内过程】不耐酸不耐酸，口服制剂有三种：，口服制剂有三种：1.肠衣片，在十二指肠溶出吸收肠衣片，在十二指肠溶出吸收2.依托（无味）红霉素系红霉素丙酸酯的十二烷基硫酸盐，依托（无味）红霉素系红霉素丙酸酯的十二烷基硫酸盐，耐酸，口服吸收较其他制剂好，无味，可供儿童患者耐酸，口服吸收较其他制剂好，无味，可供儿童患者3.琥乙红霉素（红霉素琥珀酸乙酯）等酯化红霉素碱在体琥乙红霉素（红霉素琥珀酸乙酯）等酯化红霉素碱在体内释出酯和游离碱两部分。

内释出酯和游离碱两部分广泛分布广泛分布于各组织及体液中，于各组织及体液中，不易通过血脑屏障不易通过血脑屏障，当脑膜，当脑膜有炎症时，药物可进入脑脊液；有炎症时，药物可进入脑脊液；肝代谢，肝代谢，胆汁排泄胆汁排泄，少量由尿排泄，少量由尿排泄红霉素红霉素 （erythromycin） 1213uG+球菌球菌:金葡菌金葡菌-耐青霉素的轻、中度感染和过敏者耐青霉素的轻、中度感染和过敏者 肺炎球菌肺炎球菌-大叶性肺炎大叶性肺炎 溶血性链球菌溶血性链球菌-扁桃体炎、猩红热、鼻窦炎扁桃体炎、猩红热、鼻窦炎uG-球菌球菌:脑膜炎双球菌、淋球菌脑膜炎双球菌、淋球菌uG+杆菌杆菌:白喉杆菌白喉杆菌-白喉白喉uG-杆菌杆菌: 流感杆菌流感杆菌 百日咳杆菌百日咳杆菌-百日咳百日咳 肺炎军团菌肺炎军团菌-军团病军团病（首选）（首选） 弯曲杆菌弯曲杆菌-败血症、肠炎败血症、肠炎【抗菌谱及临床应用抗菌谱及临床应用】抗菌谱类似青霉素，可用于耐药金葡菌感染和对青霉素过抗菌谱类似青霉素，可用于耐药金葡菌感染和对青霉素过敏者；敏感菌所致疾病；厌氧菌、支原体、衣原体感染敏者；敏感菌所致疾病；厌氧菌、支原体、衣原体感染红霉素红霉素 （erythromycin） 1314u螺旋体螺旋体-梅毒梅毒u肺炎支原体肺炎支原体-支原体肺炎支原体肺炎u沙眼衣原体沙眼衣原体-婴儿衣原体肺炎、新生儿衣原体眼炎婴儿衣原体肺炎、新生儿衣原体眼炎(作作为多西环素的替换药）为多西环素的替换药）【抗菌谱及临床应用抗菌谱及临床应用】红霉素红霉素 （erythromycin） 1415【不良反应】l胃肠道反应：口服或静脉滴注均可产生，发生率较高，临床症状包括腹痛、腹胀、恶心、呕吐及腹泻等l肝损害：以肝实质损害，胆汁淤积为主要表现，常见转氨酶升高，阻塞性黄疸l过敏反应：药热、药疹、荨麻疹等l局部刺激：不宜肌内注射，静脉滴注可引起静脉炎耐药性：耐药性：易产生，停药数月后可恢复敏感性易产生，停药数月后可恢复敏感性红霉素红霉素 （erythromycin） 1516药物的相互作用l口服红霉素每日0.5g，可促进环孢菌素的吸收并干扰其代谢，可使环孢菌素的血浓度升高310倍l与抗凝血药华法林联合应用可延长凝血时间l可清除肠道中消除地高辛的菌群，因而导致地高辛肠肝循环，体内保留时间延长l竞争性抑制卡马西平代谢，卡马西平可通过诱导肝微粒体酶降低大环内酯类的作用l抑制茶碱在体内的代谢，与茶碱合用时，使茶碱的血药浓度异常升高， 应监测茶碱的血药浓度l与H1受体阻断药阿司咪唑联用，可引起心律失常16171.对胃酸稳定，生物利用度提高：克拉霉素口服不受食物的影响 2.血药浓度及组织浓度高：阿奇霉素细胞内浓度最高，主要集中在前列腺、肺、痰液、胆汁、巨噬细胞 3.半衰期延长：阿齐霉素半衰期=48h，主要经胆汁排泄；克拉霉素唯一经肾排泄4.抗菌谱更广，抗菌活性增强：阿齐霉素抗菌谱最广5.有良好的抗生素后效应 6.主要用于呼吸、泌尿道和软组织感染 7.不良反应明显低于红霉素，对肝损害轻第二代大环内酯类第二代大环内酯类特点特点1718阿奇霉素（azithromycin）1.1.抗菌谱与红霉素相似抗菌谱与红霉素相似2.2.对对肺肺炎炎支支原原体体作作用用最最强强，对对金金葡葡菌菌肺肺炎炎球球菌菌链链球菌弱于球菌弱于红霉素红霉素3.3.用用于于呼呼吸吸道道感感染染，沙沙眼眼衣衣原原体体、脲脲原原体体引引起起的的泌尿道感染泌尿道感染1.1.抗菌谱与红霉素相似抗菌谱与红霉素相似2.2.肺炎支原体肺炎支原体、衣原体的、衣原体的作用较强作用较强3.3.用用于于上上、下下呼呼吸吸道道感感染染和和软软组组织织感感染染，非非淋淋球球菌性尿道炎菌性尿道炎1.1.对对G G+ +菌菌、嗜嗜肺肺军军团团菌菌，肺肺炎炎衣衣原原体体最最强强，对对沙沙眼衣原体、流感杆菌、厌氧菌眼衣原体、流感杆菌、厌氧菌强于强于红霉素红霉素2.2.用于呼吸道、泌尿道和软组织感染用于呼吸道、泌尿道和软组织感染克拉霉素（clarithromycin）罗红霉素罗红霉素 （roxithromycin)第二代大环内酯类第二代大环内酯类1819第二节第二节 林可霉素类抗生素林可霉素类抗生素克林霉素克林霉素（clindamycinclindamycin）林可霉素（林可霉素（lincomycin）19201.克林霉素的吸收不受进食的影响克林霉素的吸收不受进食的影响2.广泛分布，广泛分布，易渗入骨组织易渗入骨组织，骨组织药物浓度尤其高；，骨组织药物浓度尤其高；3.可透过胎盘，不易透过血脑屏障（炎症可达有效浓度）可透过胎盘，不易透过血脑屏障（炎症可达有效浓度）4.肝脏代谢；胆汁排泄；肾小球滤过肝脏代谢；胆汁排泄；肾小球滤过5.肾脏排泄：肾脏排泄：10%为原形为原形体内过程体内过程 口服口服F 峰浓度到达时间峰浓度到达时间 半衰期半衰期 林可霉素林可霉素 2030 2 4 h 4 6 h 克林霉素克林霉素 90 1 2 h 2 2.5 h2021抗菌作用抗菌谱：抗菌谱：类似红霉素类似红霉素 （1）厌氧菌：强抗菌；）厌氧菌：强抗菌； （2）G：具有较强的抗菌作用；：具有较强的抗菌作用； （3）G：部分需氧：部分需氧G球菌；球菌； 人型支原人型支原 体和衣原体；体和衣原体； （4）耐药：肠球菌，）耐药：肠球菌，G杆菌，肺炎支原体杆菌，肺炎支原体 克林霉素的抗菌活性是林可霉素的克林霉素的抗菌活性是林可霉素的4-84-8倍倍2122抗菌机制注意：红霉素与此类药相互竞争同一结合部位，且与红霉注意：红霉素与此类药相互竞争同一结合部位，且与红霉素结合的亲和力强，而呈拮抗作用，故不要合用素结合的亲和力强，而呈拮抗作用，故不要合用与大环内酯类相同，不可逆与核蛋白体50S亚基结合，肽链延伸受阻，抑制细菌蛋白质合成G+G+菌菌 G- G-菌菌2223临床应用l金黄色葡萄球菌感染引起的急慢性骨髓炎(首选)l厌氧菌感染：口腔、腹腔和妇科感染l敏感菌所致的呼吸道感染、败血症、软组织感染、心内膜炎等l与氨基苷类和头孢菌素联合用药可治疗女性生殖道感染、盆腔脓肿l与伯氨喹合用治疗艾滋病患者轻中度卡氏肺囊虫性肺炎克林霉素抗菌作用强，口服吸收好，毒性小，临床常用克林霉素抗菌作用强，口服吸收好，毒性小，临床常用2324l消化系统反应：恶心、呕吐、腹泻l过敏反应：皮疹、多形性红斑l长期应用出现菌群失调，二重感染，伪膜性肠炎原因：梭状芽胞杆菌大量繁殖，产生外毒素； 治疗： 万古霉素和甲硝唑l肝功损害：引起黄疸、高胆红素血症和转氨酶升高l血液系统：引起血细胞减少、粒细胞减少不良反应不良反应2425患者女性，65岁，支气管炎。

处方：5%葡萄糖注射液250毫升，注射用阿奇霉素0.5克，静脉滴注，每天1次；0.9%氯化钠注射液250毫升，注射用克林霉素0.6克，静脉滴注，每天两次用药分析：阿奇霉素与克林霉素同作用于细菌核糖体用药分析：阿奇霉素与克林霉素同作用于细菌核糖体50s50s亚基，干扰细菌蛋白质合成两药作用靶部位相同，联用亚基，干扰细菌蛋白质合成两药作用靶部位相同，联用产生药理性拮抗，因此不宜同用，用其一即可产生药理性拮抗，因此不宜同用，用其一即可用用 药药 分分 析析2526第三节第三节 多肽类抗生素多肽类抗生素1.抗菌谱抗菌谱窄窄，抗菌作用，抗菌作用强强，杀菌药，杀菌药2.药物的药物的毒性明显毒性明显，肾毒性尤为突出，肾毒性尤为。