14第八章 抗生素 2-5节.ppt

复习：复习：第八章第八章    抗生素抗生素（（Antibiotics））第一节　第一节　β-内酰胺抗生素内酰胺抗生素（（β-Lactam Antibiotics））2024/9/101第八章  2－5节一、青霉素类一、青霉素类青霉素钠青霉素钠• ββ- -内酰胺环内酰胺环•四氢噻唑环四氢噻唑环( (五元五元) )•6-6-苯乙酰胺基苯乙酰胺基•2 2- -羧基羧基•3 3，，3-3-二甲基二甲基•2S，，5R，，6R2024/9/102第八章  2－5节       化学名：化学名：Monosodium (2S,5R,6R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] heptane-2-carboxylic acid 青霉素钠青霉素钠  Benzylpenicillin Sodium青霉素的缺点：青霉素的缺点：n  不稳定性不稳定性n  过敏性反应过敏性反应n  易产生耐药性易产生耐药性n  抗菌谱窄抗菌谱窄2024/9/104第八章  2－5节        6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸(6-APA)2024/9/105第八章  2－5节       四四元元 -内内酰酰胺胺环环骈骈合合六六元元氢氢化化噻噻嗪环。

嗪环二、头孢菌素类二、头孢菌素类2024/9/106第八章  2－5节抗菌谱抗菌谱耐酶耐酶抗菌活性抗菌活性药动学药动学结构改造的位置结构改造的位置 2024/9/107第八章  2－5节来源来源: 青霉素青霉素G为原料半合成为原料半合成结构特点结构特点: 3-甲基、甲基、7-苯甘氨酰基苯甘氨酰基稳定性稳定性: pH9以上迅速破坏以上迅速破坏头孢氨苄头孢氨苄（先锋霉素（先锋霉素Ⅳ））2024/9/108第八章  2－5节第二节第二节 四环素类抗生素四环素类抗生素Tetracycline antibiotics   简介简介•  •  金霉素、土霉素、四环素等金霉素、土霉素、四环素等及相关的半合成抗生素及相关的半合成抗生素•  •  基本骨架为并四苯基本骨架为并四苯2024/9/1010第八章  2－5节均为均为并四苯并四苯基本骨架基本骨架四环素类抗生素的基本结构四环素类抗生素的基本结构2024/9/1011第八章  2－5节           四环素四环素 Tetracycline2024/9/1012第八章  2－5节金霉素金霉素 Chlortetracycline2024/9/1013第八章  2－5节土霉素土霉素 Oxytetracycline2024/9/1014第八章  2－5节           四环素四环素 Tetracycline（（一）结构一）结构2024/9/1015第八章  2－5节（二）发现（二）发现•1948，金霉素，金霉素•1950，土霉素，土霉素•1953，四环素，四环素   R              R’－－Cl         －－H－－H          －－OH－－H          －－H2024/9/1016第八章  2－5节（三（三））理化性质理化性质1 1、酸碱性、酸碱性•   二性化合物二性化合物•   •   等电点为等电点为pH5•  •  用其盐酸盐用其盐酸盐 2024/9/1017第八章  2－5节2、稳定性、稳定性1）遇日光可变色。

遇日光可变色2）在酸性及碱性条件都不稳定，易发）在酸性及碱性条件都不稳定，易发生水解2024/9/1018第八章  2－5节A、、酸性条件：酸性条件：        消除反应，消除反应，C-6上的羟基和上的羟基和C-5 上氢上氢脱水脱水 二甲氨基二甲氨基差向异构化差向异构化 抗菌活性均减弱或消失抗菌活性均减弱或消失2024/9/1019第八章  2－5节2024/9/1020第八章  2－5节2024/9/1021第八章  2－5节B、、碱性条件：碱性条件： 异构化异构化- -形成内酯形成内酯2024/9/1022第八章  2－5节2024/9/1023第八章  2－5节2024/9/1024第八章  2－5节3）与金属离子络合）与金属离子络合•      羟基、烯醇羟基、羰基羟基、烯醇羟基、羰基•      在近中性条件下能与多种在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物金属离子形成不溶性螯合物•     Tetracyclines和和钙钙离离子子形形成成络络合合物：物：      黄色黄色，小儿和孕妇应慎用或禁用，小儿和孕妇应慎用或禁用2024/9/1025第八章  2－5节2024/9/1026第八章  2－5节（四）抗菌谱（四）抗菌谱• • 用于各种革兰氏阳性和革兰氏阴用于各种革兰氏阳性和革兰氏阴性菌引起的感染性菌引起的感染• • 某些立克次体某些立克次体• • 滤过性病毒和原虫滤过性病毒和原虫2024/9/1027第八章  2－5节（五）结构改造（五）结构改造•  增强其在酸性、碱性条件下增强其在酸性、碱性条件下的稳定性。

的稳定性•  解决耐药性解决耐药性•  半合成四环素半合成四环素2024/9/1028第八章  2－5节多多西西环素环素(强力霉素强力霉素)Doxycycline2024/9/1029第八章  2－5节米诺环素米诺环素(二甲胺四环素二甲胺四环素)Minocycline2024/9/1030第八章  2－5节  第三节第三节 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素Aminoglycoside  Antibiotics2024/9/1031第八章  2－5节一、来源一、来源•由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素的具有氨基糖苷结构的抗生素2024/9/1032第八章  2－5节二、结构二、结构•  以以 1，，3-二氨基肌醇二氨基肌醇为苷元：链霉为苷元：链霉胺、胺、2-脱氧链霉胺、放线菌胺脱氧链霉胺、放线菌胺•  氨基糖苷类抗生素均为氨基糖苷类抗生素均为苷元苷元与与氨氨基糖基糖通过通过糖苷键糖苷键相连1322024/9/1033第八章  2－5节2024/9/1034第八章  2－5节三、性质三、性质        分子中含有氨基或其他碱性基分子中含有氨基或其他碱性基团而呈团而呈碱性，碱性，可与无可与无(有有)机酸形机酸形成成可溶性盐可溶性盐，可配制成，可配制成水针剂。

水针剂        链霉素含有醛基易被氧化链霉素含有醛基易被氧化，其，其余大多性质稳定，注射剂可热压灭余大多性质稳定，注射剂可热压灭菌2024/9/1035第八章  2－5节四、常用药物四、常用药物 氨基糖苷类抗生素用于临床的氨基糖苷类抗生素用于临床的有链霉素、新霉素、巴龙霉素、庆有链霉素、新霉素、巴龙霉素、庆大霉素、沙加霉素和卡那霉素等大霉素、沙加霉素和卡那霉素等 听觉及肾脏毒性听觉及肾脏毒性2024/9/1036第八章  2－5节硫硫酸酸链链霉霉素素 链霉胍链霉胍链霉糖链霉糖N-甲基葡萄糖胺甲基葡萄糖胺1944年年 2024/9/1037第八章  2－5节结构特征：结构特征：•  •  由链霉胍，链霉糖和由链霉胍，链霉糖和N-甲基甲基葡萄糖组成葡萄糖组成•  •  三个碱性中心，临床用其硫酸盐三个碱性中心，临床用其硫酸盐临床应用：临床应用：•  •  对结核杆菌的作用很强对结核杆菌的作用很强•  •  治疗各种结核病治疗各种结核病•  •  对尿道感染、肠道感染、对尿道感染、肠道感染、 败血症等也有效。

败血症等也有效  2024/9/1038第八章  2－5节缺点：缺点：•  •  耐药性•  •  耳毒性• • 肾毒性2024/9/1039第八章  2－5节卡那霉素卡那霉素KanamycinKanamycin A   R=NH2      R’=OHKanamycin B   R=NH2      R’ = NH2Kanamycin C   R=OH       R’ = NH22024/9/1040第八章  2－5节        卡那霉素卡那霉素共含三个成分：共含三个成分：A、、B、、C临床使用以临床使用以A组分为主的硫酸盐组分为主的硫酸盐•   Kanamycin为广谱抗生素为广谱抗生素•   临床上用于败血病，心内膜炎，临床上用于败血病，心内膜炎，呼吸道感染、肠炎、菌痢和尿路感染等呼吸道感染、肠炎、菌痢和尿路感染等•   对听觉神经和肾脏有一定的毒性对听觉神经和肾脏有一定的毒性2024/9/1041第八章  2－5节        一些一些G-能产生各种酶能产生各种酶，，使此类抗使此类抗生素生素钝化钝化，产生耐药性，产生耐药性P286 结构改造结构改造：：        为克服耐药性为克服耐药性，，将抗生素的分将抗生素的分子内特定的羟基或氨基进行化学改子内特定的羟基或氨基进行化学改造造，，来制备和寻找对耐药菌有效的来制备和寻找对耐药菌有效的半合成氨基糖苷类抗生素半合成氨基糖苷类抗生素。

2024/9/1042第八章  2－5节阿米卡星阿米卡星(丁胺卡那霉素丁胺卡那霉素) Amikacin 氨基羟丁酰基氨基羟丁酰基2024/9/1043第八章  2－5节        阿米卡星阿米卡星-结构结构: 将氨基羟丁酰基将氨基羟丁酰基侧链引入侧链引入Kanamycin A分子的链霉胺分子的链霉胺部分得到部分得到        阿阿米米卡卡星星-敏敏感感菌菌: 对对Kanamycin有有耐耐药药的的绿绿脓脓杆杆菌菌、、大大肠肠杆杆菌菌和和金金葡葡菌菌均均有有显显著著作作用用对对上上述述细细菌菌所所产产生生的各种转移酶都稳定的各种转移酶都稳定        阿阿米米卡卡星星-应应用用: 与与Kanamycin用用途相似，作用强、毒性小途相似，作用强、毒性小2024/9/1044第八章  2－5节庆大霉素庆大霉素GentamicinGentamicin C1   R1=R2=CH3Gentamicin C2   R1=CH3 ,R2=HGentamicin C1a   R1=,R2=H2024/9/1045第八章  2－5节新霉素新霉素Neomycin2024/9/1046第八章  2－5节妥布霉素妥布霉素Tobramycin2024/9/1047第八章  2－5节第四节第四节  大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素Macrolide Antibiotics2024/9/1048第八章  2－5节大环内酯大环内酯类抗生素类抗生素 本本类类抗抗生生素素是是链链霉霉菌菌产产生生的的一一类类弱弱碱碱性性抗抗生生素素，，因因分分子子中中含含有有一一个个内内酯酯结结构构的的大大环环而得名。

而得名 2024/9/1049第八章  2－5节一、结构特征一、结构特征•  •  内酯结构的十四元或十六元大环内酯结构的十四元或十六元大环 十四元大环十四元大环: : 红霉素及衍生物红霉素及衍生物 十六元大环十六元大环: : 麦迪霉素、白霉素、交沙麦迪霉素、白霉素、交沙霉素等 •  •  碱性苷碱性苷         通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-6-去氧糖缩合成碱性苷去氧糖缩合成碱性苷 2024/9/1050第八章  2－5节 二、二、 产品质量产品质量 •  •  多种成分多种成分 •   •  成分的比例成分的比例 三、稳定性三、稳定性 •   •  对酸、碱不稳定对酸、碱不稳定 •   •  体内易被酶分解体内易被酶分解 丧失或降低丧失或降低抗菌活性抗菌活性2024/9/1051第八章  2－5节四、结构改造四、结构改造 •  •  羟基酰化成酯羟基酰化成酯后，性质可显著后，性质可显著改变 •   •  增加稳定性，提高血药浓度，增加稳定性，提高血药浓度，延长作用时间，降低毒性。

延长作用时间，降低毒性2024/9/1052第八章  2－5节五、作用五、作用 •   •  机制：抑制蛋白质的合成机制：抑制蛋白质的合成 •   •  抗菌谱和抗菌活性近似，对抗菌谱和抗菌活性近似，对G G+ +和和部分部分G G- -、、支原体等有较强的作用支原体等有较强的作用 •   •  细菌对同类药物可产生耐药性细菌对同类药物可产生耐药性 •   •  与其它类抗生素无交叉耐药性与其它类抗生素无交叉耐药性 •   •  毒性较低，无严重不良反应毒性较低，无严重不良反应 2024/9/1053第八章  2－5节红霉素红霉素 Erythromycin2024/9/1054第八章  2－5节  （一）来源（一）来源  • 红色链丝菌红色链丝菌  •  红霉素指红霉素指Erythromycin A  •  组分组分B和和C被视为杂质被视为杂质  2024/9/1055第八章  2－5节 （二）结构特点（二）结构特点    •  红霉内酯与红霉内酯与去氧氨基糖去氧氨基糖和和克拉定糖克拉定糖缩合而成的碱性苷缩合而成的碱性苷。

                  红霉内酯红霉内酯环环:14个原子个原子大环，无双键，大环，无双键，偶数偶数C上共有上共有6个甲基个甲基5132024/9/1056第八章  2－5节（三）对酸不稳定（三）对酸不稳定 P290P290（四）抗菌谱（四）抗菌谱 •  •  革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌 • • 对部分革兰氏阴性菌亦有效对部分革兰氏阴性菌亦有效（五）临床应用（五）临床应用 •  •  耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药物链环菌引起的感染的首选药物 2024/9/1057第八章  2－5节（六）红霉素的缺点及改进方法（六）红霉素的缺点及改进方法缺点：缺点：•水溶性小，只能口服水溶性小，只能口服•酸中不稳定，易脱水、水解酸中不稳定，易脱水、水解2024/9/1058第八章  2－5节改进方法：改进方法：• 水溶性前药水溶性前药- -成盐成盐• 酯类前药酯类前药• 半合成衍生物半合成衍生物• 其它改造其它改造2024/9/1059第八章  2－5节红霉素的结构修饰红霉素的结构修饰 P290•红霉素碳酸乙酯：无苦味红霉素碳酸乙酯：无苦味•红霉素硬脂酸酯：稳定红霉素硬脂酸酯：稳定•琥乙红霉素：稳定琥乙红霉素：稳定•乳糖酸红霉素：水溶性乳糖酸红霉素：水溶性2024/9/1060第八章  2－5节罗红霉素罗红霉素 Roxithromycin2024/9/1061第八章  2－5节阿齐霉素阿齐霉素Azithromycin2024/9/1062第八章  2－5节麦迪霉素麦迪霉素MidecamycinA1A2,A3,A42024/9/1063第八章  2－5节螺旋霉素螺旋霉素Spiramycin2024/9/1064第八章  2－5节乙酰乙酰螺旋霉素螺旋霉素Acetylspiramycin2024/9/1065第八章  2－5节         第五节第五节 氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素    Chloramphenicol antibiotics2024/9/1066第八章  2－5节  简介简介•  1947年由委内瑞拉链霉菌得到。

年由委内瑞拉链霉菌得到•  1948年即用化学方法合成，并年即用化学方法合成，并应用于临床应用于临床 2024/9/1067第八章  2－5节氯霉素氯霉素Chloramphenicol2024/9/1068第八章  2－5节甲砜霉素甲砜霉素Thiamphenicol2024/9/1069第八章  2－5节       氯霉素氯霉素  Chloramphenicol（一）结构和命名（一）结构和命名        2,2-Dichloro-N-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-hydroxymethyl-2-(4-nitrophenyl)ethyl]acetamide2024/9/1070第八章  2－5节 结构特点：结构特点：二个羟基，酰胺二个羟基，酰胺 立体结构立体结构       分分子子中中含含有有2个个手手性性C，，有有四四个个旋旋光光异异构构体体其其中中仅仅1R，，2R有有抗抗菌菌活活性性，，为为临临床所用床所用        合合霉霉素素（（Syntomycin））为为Chloramphenicol外消旋体外消旋体2024/9/1071第八章  2－5节（二）理化性质（二）理化性质•  1、稳定性、稳定性 P294•  2、水解性：、水解性：>pH9或或

苯肼生成苯腙        硝基经氯化钙和锌粉还原成羟胺，苯甲酰硝基经氯化钙和锌粉还原成羟胺，苯甲酰化后，化后，H+和和Fe3+中成中成紫红色紫红色络合物 2024/9/1072第八章  2－5节（三）作用机理（三）作用机理•   作用于细胞核糖体作用于细胞核糖体50 S亚基，阻止亚基，阻止mRNA与核糖体结合与核糖体结合四）临床应用（四）临床应用•   治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等•   对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有疗效感染等也有疗效•   长期、多次应用可长期、多次应用可损害骨髓造血功能，，引起再生障碍性贫血引起再生障碍性贫血 2024/9/1073第八章  2－5节      （五）氯霉素的合成（五）氯霉素的合成反合成分析：反合成分析：合成路线：合成路线：P2952024/9/1074第八章  2－5节 （六）结构改造（六）结构改造 酯化成为前药：酯化成为前药： •  •  琥珀氯霉素琥珀氯霉素 •   •  棕榈氯霉素棕榈氯霉素 2024/9/1075第八章  2－5节 合成类似物：合成类似物：      甲砜霉素甲砜霉素    2024/9/1076第八章  2－5节小小     结结•熟悉四环素类及氨基糖苷类抗生素的结熟悉四环素类及氨基糖苷类抗生素的结构特征及其代表药物。

构特征及其代表药物•理解抗生素钝化的含义，了解卡那霉素、理解抗生素钝化的含义，了解卡那霉素、庆大霉素均为混合物庆大霉素均为混合物•熟悉大环内酯类抗生素的结构特征及性熟悉大环内酯类抗生素的结构特征及性质• 熟悉红霉素、氯霉素的结构、理化性熟悉红霉素、氯霉素的结构、理化性质和结构改造质和结构改造•了解氯霉素的合成过程了解氯霉素的合成过程2024/9/1077第八章  2－5节。