her阳性转移性乳腺癌治疗策略.ppt

主要内容,HER-2阳性MBC的概述 HER2阳性MBC的一线治疗 HER2阳性MBC曲妥珠单抗治疗疾病进展后的治疗 新药临床研究进展,,MBC,不可治愈疾病, OS 2-3年 治疗策略 内分泌治疗 化疗 靶向治疗,,HER2,17-30%过表达 促进细胞的增殖和存活 增加PD风险, 减少PFS,OS 不良的预后因子,,,HER-2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关,Slamon DJ.et al. Science 1987, 235:177–182.,时间（月）,总生存概率,无疾病生存概率,HER-2无扩增（n=52）,HER-2无扩增（n=52）,HER-2无扩增（n=52）,HER-2无扩增（n=52）,HER-2扩增（5个拷贝）,HER-2扩增（5个拷贝）,HER-2扩增（2个拷贝）,HER-2扩增（2个拷贝）,曲妥珠单抗改善了HER2阳性MBC总生存,Dawood et al 2010,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,100,80,60,40,20,0,0,12,24,36,48,60,Time from diagnosis (months),HER2 阳性, 曲妥珠单抗 (n=191) HER2 阴性 (n=1782) HER2 阳性, 不含曲妥珠单抗 (n=118),Probability of survival (%),,,,,,,,,,,HER2, human epidermal growth factor receptor 2,如今HER2阳性MBC 和HER2-阴性MBC有相当的生存结果,,曲妥珠单抗单药治疗MBC的疗效,Baselga J,et al.Semin Oncol.1999;26(4 Suppl 12):78-83. Baselga J,et al.Eur J Cancer. 2001;37 Suppl 1:18-24. Vogel CL,et al.Oncology.2001;61Suppl 2:37-42. Baselga J,et al.J Clin Oncol. 2005 1;23(10):2162-71.,,曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌中的研究,,,,,,HERA NSABP B-31 NCCTG N9831 BCIRG 006,辅助,一线,,,H0648g M77001 US Oncology BCIRG 007 CHAT TAnDEM RHEA,二线,NOAHa MDACCa GeparQuattro 大量 Phase II 研究,新辅助,H0649g GBG-26 BO17929 EGF104900 大量 Phase II 研究,EBC,MBC,,,,,,,手术,复发,进展,主要内容,HER-2阳性MBC的概述 HER2阳性MBC的一线治疗 HER2阳性MBC曲妥珠单抗治疗疾病进展后的治疗 新药临床研究进展,,,,,Issues,1. 一线方案的询证医学证据？ 2. 是否可以用三联方案？ 3. 是否可以和内分泌联合治疗HR,HER-2同时阳性的患者？,H0648g,目的：曲妥珠单抗联合化疗治疗Her-2+ MBC的疗效和安全性 首要终点：TTP 次要终点：ORR、DR、TTF, OS 中位随访时间：30 个月,Slamon et al. N Engl J Med 344:783-792,2001,R,,HER2+ (IHC2+/3+) MBC,#既往未接受过蒽环类抗生素治疗； &既往接受过蒽环类抗生素治疗。

化疗+曲妥珠单抗 #化疗+曲妥珠单抗（N=143） &紫杉醇+曲妥珠单抗（N=92）,,仅化疗 #化疗（N=138） &紫杉醇单药（N=96）,,11,H0648g: 曲妥珠单抗联合化疗相对于单纯化疗 有着显著的生存获益,Slamon et al. N Engl J Med 344:783-792,2001,12,,H0648g: 曲妥珠单抗+紫杉醇—OS延长最多 (紫杉醇亚组、HER2 3+),1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50,18,25,时间 (月),+40%,,,紫杉醇亚组分析,曲妥珠单抗 + 紫杉醇 紫杉醇,总 生 存 概 率,,7个月,13,Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;783–92,M77001,目的：曲妥珠单抗+多西他赛一线治疗HER2+ MBC 的疗效和安全性 主要终点 ：ORR 次要终点 ： 缓解时间, TTP, TTF, OS,Michel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,2005,R,,HER2+ (IHC 3+ / FISH +) MBC,联合组 （N=92） 多西他赛100mg/m2IV,q3W,6个周期 +曲妥珠单抗 4mg/kg → 2mg/kg, qw，至 PD,,单药组 （N=94） 多西他赛 100mg/m2IV,q3W,6个周期,,14,M77001: 曲妥珠单抗+多西他赛较多西他赛单药显示出疗效的优势,Michel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,2005,15,M77001: OS,Michel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,2005,SO,16,M77001: OS,Michel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,2005,17,两项关键性研究的结论,Slamon 2001；Marty et al 2005,18,1.哪种药物联合曲妥珠单抗有最佳的循证证据 ---紫杉类!,曲妥珠单抗+长春瑞滨: ORR,19,HERNATA 专题 JCO 2010,研究设计 患者特征 有效性 耐受性 结论,North Europe JCO, 2011, 264-271,曲妥珠单抗+长春瑞滨/ 曲妥珠单抗+多西他赛,p=0.67,P=0.98,Andersson, JCO 2010,* 2/3 的患者接受30 mg/m² D1, D8 q3w ， 1/3 接受 35 mg/m² D1, D8 q3w,研究未能显示哪个方案更有效，但长春瑞滨联合方案的不良反应明显少,p0.0001,p=1.00,曲妥珠单抗+长春瑞滨/多西他赛,由于毒性反应而治疗中断: 多西他赛 20.1 vs 长春瑞滨 6.5% (p0.001),p0.001,p=0.81,p0.001,p=0.006,p=0.003,p0.0001,p=0.72,p=0.03,p=0.3,p=0.0053,p=0.11,Andersson, JCO 2010,亚组分析,更多试验: 曲妥珠单抗联合吉西他滨治疗 —生存获益,O’Shaughnessy et al. Clin Breast Cancer. 2002;3(suppl 1):17-20 Christodoulou et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003; 22:42. Abstract 166.,ORR(%) CR PR 中位TTP(月) 中位OS(月),O’Shaughnessy et al. 2004 (n=61),Christodoulou et al. 2003 (n=28),,,38 3 35 5.8 14.7,36 4 32 7.8 18.7,24,Issues,1. 一线方案的询证医学证据？ 2. 是否可以用三联方案？ 3. 是否可以和内分泌联合治疗HR,HER-2同时阳性的患者？,,,,曲妥珠单抗 (qw) 紫杉醇 (175 mg/m2 q3w),曲妥珠单抗 (qw) 紫杉醇 (175 mg/m2 q3w) 卡铂 (AUC 6 q3w),(a) Robert et al., San Antonio 2002 ; (b) Forbes et al, ASCO 2006,HP,194 (a),36%,TTP,,曲妥珠单抗 (q3w) 多西紫杉醇 (100 mg/m2 q3w),曲妥珠单抗 (q3w) 多西紫杉醇(75 mg/m2 q3w ) 卡铂 (AUC 6 q3w),HD,HDC,263 (b),73%,10.5个月,有显著差异,,无显著差异,,US Oncology, BCIRG 007,HPC,R,R,RR,52%,6.9个月,11.2个月,73%,10.5个月,27,CHAT,目的：曲妥珠单抗+多西他赛加或不加卡培他滨一线治疗HER2+ MBC 主要终点：ORR 次要终点：PFS；TTP；OS；安全性,Andrew et al JCO.2008.21.6531,HER2+ （IHC 3+ or FISH +） MBC/LABC N=225,曲妥珠单抗(H): 8 mg/kg 负荷剂量→ 6 mg/kg, q3w 多西他赛(T): 75 mg/m2 , q3w 卡培他滨(X): 950 mg/m2 bid Day1-14, q3w 至PD,曲妥珠单抗(H) 8 mg/kg 负荷剂量 → 6 mg/kg,q3w 多西他赛(T): 100 mg/m2 q3w 至 PD,R,28,CHAT: HTX v HT,Andrew et al JCO.2008.21.6531,29,CHAT: HTX 延长 PFS,Andrew et al JCO.2008.21.6531,30,CHAT: HTX 延长 TTP,Andrew et al JCO.2008.21.6531,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50,31,亚组分析,2.曲妥珠单抗能否与双药化疗联合应用? ---可以!,但是, 还取决于…,Issues,1. 一线方案的询证医学证据？ 2. 是否可以用三联方案？ 3. 是否可以和内分泌联合治疗HR,HER-2同时阳性的患者？,,,TAnDEM,患者人群 绝经后 IV期 HER2+, ER+ and/or PgR+ 既往未针对MBC进行过化疗 允许既往对MBC进行过内分泌治疗,,随机化,曲妥珠单抗 (H)4 mg/kg 负荷剂量 2 mg/kg qw + 阿那曲唑(A) 1mg/day 直到疾病进展(n=103),阿那曲唑(A) 1 mg/day 直到疾病进展(n=104),Kaufman et al. J Clin Oncol 2009; 27: 5529-5537.,目的 ：阿那曲唑加或不加曲妥珠单抗一线治疗HR, HER-2 同时阳性的MBC 主要终点：PFS 次要终点：CBR, ORR, TTP, DR, OS、2y年生存率、安全性 （包括心脏功能）,35,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,,,,,,,,,0,,5,,10,,15,,20,,25,,30,,35,,40,,45,,50,,55,,60,months,,,0.0,Kaufman et al. J Clin Oncol 2009; 27: 5529-5537.,PFS,TAnDEM: PFS 翻倍,36,*阿那曲唑（A）单药组中，70%（73/104）的患者后来也接受了曲妥珠单抗的治疗。

0.8,,,,,,,,,0,,5,,10,,15,,20,,25,,30,,35,,40,,45,,50,,55,,60,月,,,中位OS,28.5 月 23.9 月,,1.0,0.6,0.4,0.2,0.0,A + H,,A,,TAnDEM: OS,OS,Kaufman et a。