糖基化终产物受体和帕金森病.doc

糖基化终产物受体和帕金森病【摘要】RAGE作为信号转导受体，介导AGE及其配 体在细胞表面结合，激活多种信号转导机制，导致氧化应激、 细胞功能异常，在神经退行性疾病的发病机制中起着举足轻 重的作用，尤其是帕金森病关键词】晚期糖基化终产物受体；帕金森病帕金森病(Parkinson s disease, PD)是一种常见的 神经退行性疾病，以震颤麻痹为主主要的病理特征是纹状 体DA含量显著减少而致病AGEs在神经退行性疾病的发病 机制中起着举足轻重的作用，尤其是PD[1],在最近几年引 起广泛关注1 RAGE的结构及生物学特点晚期糖基化终产物(advanced glycation end products, AGEs)于1984年由美国Vlassara等首先提出，随后Schi mdt 等于1992年发现了晚期糖基化终产物受体(the receptor for advaneed glycation end products, RAGE)o 在细胞表 面存在多种AGEs受体，其中RAGE是目前研究最多、最明确 的AGEs结合受体RAGE主要表达于巨噬细胞、中性粒细胞、 血管内皮细胞、平滑肌细胞和神经元多种细胞表面。

人的 RAGE基因位于6p21. 3,共含11个外显子和一个约长1. 7kb 的5, -侧域，属单拷贝基因RAGE翻译后经一系列加工处 理，定位于细胞膜上，由信号肽、胞外域、跨膜区和胞内域 四部分组成2 RAGE的主要配体2. 1 S100B S100B蛋白为一种酸性钙结合蛋白，主要由 星形胶质细胞合成S100B对神经元的损伤是通过RAGE起作 用的Farre等［2］在家族性PD中发现a -synuclein双倍表 达，a -synuclein A53T过表达可刺激星形胶质细胞的增殖 与活化，产生大量的S100B蛋白2.2 B淀粉样肽Lue等［3］报道，糖化AB与RAGE相 互作用促进M-CSF释放并诱导小胶质细胞向AB沉积部位迁 移，同时激活小胶质细胞产生细胞因子和氧自由基等损伤神 经元有一些与神经退行性改变相关的蛋白质如beta淀粉 样蛋白，tau, prion和转甲状腺素蛋白等被发现在病人体内 发生了糖基化，这被认为与增加蛋白质的稳定性相关，而这 是通过交叉从使聚集的蛋白质更加稳定［4］2. 3 RAGE配体一HMGB1高迁移率族蛋白Bl (high mobility group box lprotein, HMGB1)是 RAGE 亲和力最 高的配体，约为AGEs的7倍。

研究发现HMGB1的促炎效应 主要是通过RAGE起作用的HMGB1在细胞表面的结合可引起 RAGE表达上调3 AGEs-RAGE系统在PD病变中的作用PD患者❷质、杏仁核和额皮质部位AGEs表达增多，早 期出现神经病理变化的PD患者❷质和额皮质处RAGE增多， 并表达有异质性的RAGEo [5]发生早期神经病理改变的PD 患者黑质和额皮质部位异质RAGE表达水平升髙4结语随着AGEs-RAGE系统在PD中的作用机制更深层次的了 解，将有助于设计新的治疗药物或治疗方法，为PD的防治 提供更新的思路和对策参考文献[1] M ti nch G, L u th HJ, Wong A, Arendt T, Hirsch E, Ravid R, Riederer P, Crosslinking of alpha-synuclein by advaneed glycation endproducts-an early pathophysiological step in Lewy body formation ? [j]Chem Neuroanat, 2000 Dec, 20 (3-4)： 253-7・[2] FarrerM, KaehergusJ, FornoL, et a1. Comparison of kindreds with Parkinsonism and alPha 一 synuelein genomic multiPlieations .Ann Neurol, 2004, 55： 174-179・_3] Lue Lih-Fen , Walker DG , Brachova L , et al. Involvement of MicroglialReceptor forAdvaneed Glycation Endproducts (RAGE) in Alzheimer・ s Disease： Identification of a Cellular Activation Mechanism. Exp Neurol, 2001, 171 (1)： 29-45.[4] Vicente Miranda H, Outeiro TF, The sour sideof neurodegenerative disorders： the effects of protein glycation[J]Pathol, 2010 May, 221 (1)： 13~25.Ayala V, Mart i nez[5] Dalf 6 E, Portero-0t 1 n M,A, Pamplona R, Ferrer I•-Institut de Neuropatologia,Evidence of oxidative stress in the neocortex in incidental Lewy body disease[J]・Neuropathol ExpNeurol, 2005 Sep, 64 (9)： 816-30.。