雄黄毒性的研究现状-陈丙春.docx

    雄黄毒性的研究现状陈丙春    雄黄毒性的研究现状陈丙春山东协和学院山东济南王毓中国海洋大学医药学院山东青岛学术论丛摘要:中药雄黄主要成分为主要成分为As2S2或As4S4，近年来由于其对肿瘤表现出的良好治疗效果得到了世界的广泛关注但是雄黄有毒，临床上由于不合理的使用雄黄或含雄黄中成药而导致中毒的情况时有发生因此，为了正确使用雄黄，人们对雄黄展开了其毒性的研究本文对雄黄的毒性与炮制、器官毒性、安全剂量等研究现状作一概述关键词:雄黄毒性综述雄黄(主要成分为As2S2或As4S4)作为我国一种重要的传统中药现代药理学证明雄黄具有抗肿瘤、镇痉、止痛、杀虫和抗菌等功效尤其是近年来其对慢性粒细胞白血病和实体瘤表现出的良好治疗效果得到了世界的广泛关注长期以来中医认为雄黄有毒，内服宜慎，不可久用，因此雄黄受到药监部门的严格控制正确的利用雄黄其有效作用而降低或避免毒性是关键然而，由于缺乏系统的安全性研究，迄今对雄黄的相对安全剂量及其用药时间尚不清楚，临床上由于不合理的使用雄黄或含雄黄中成药而导致中毒的情况时有发生因此，为了正确使用雄黄，人们对雄黄开展毒性研究本文对雄黄的毒性与炮制、器官毒性、安全剂量等研究现状作一概述。

一、雄黄的毒性与炮制的研究雄黄的主要成分是As2S2或As4S4，此外还含有少量的As2O3及As2O5As2S2或As4S4不溶于水，微溶于稀酸，难于吸收，一般认为毒性很小，As2O3及As2O5溶于水，是雄黄发挥药效或产生毒性的主要成分雄黄经过水飞炮制后，可溶性的成分大部分被去除，剩余成分主要为不溶性的As4S4，还有少量可溶性成分雄黄中的砷进入机体后，会发生复杂的变化，可溶性的As2O3或As2O5和难溶性的As2S2或As4S4进入体内后，都可进行生物转化一般认为砷在体内的简要代谢过程为:iAsⅢ→iAsⅤ→MMAⅤ→MMAⅢ→DMAⅢ→DMAⅤ→尿排出雄黄的主要砷在生物体内以无机砷和有机砷等不同形态存在，依形态不同毒性有较大差异:三价砷(AsⅢ)可引起肝细胞的凋亡和灶状坏死，五价砷(AsⅤ)，五价甲基砷酸( MMAⅤ)，五价二甲基砷酸(DMAⅤ)可引起肝细胞肿胀和灶状炎症DMAⅤ的毒性较MMAⅤ大，若长期接触DMAⅤ和MMAⅤ可引起动物膀胱和皮肤组织肿瘤MMAⅤ和DMAⅤ对调节神经丝蛋白基因的毒性较亚砷酸盐(iAsⅢ)和砷酸盐( iAsⅤ)强，能明显改变细胞骨架基因的表达水平。

此外，iAsⅢ和MMAⅢ对人造血干细胞也能产生明显的毒性雄黄的炮制方法有干研法,水飞法,煮法,熬法,油熬法,复制法,火飞法等,而以干研法和水飞法最为常用雄黄经水飞成极细粉未,在反复操作中,As203就逐渐溶解去除同时,雄黄中主要成分二硫化二砷不溶于水,故水飞对其没有影响实验证明:用水飞法除去As203是一个较好的方法水飞时用水量越多,则As203含量就越低当用水量为1:125时、As203含量已接近lmg/g;1：250时,As203已降至0.21mg/g以下目前,许多研究者己尝试将雄黄加工提升至纳米级尺寸这些方法,虽在一定程度提高了雄黄的生物利用度,但是由于是混悬液入药,仍然存在活性成分不明确、不能完全溶解等原因造成制剂困难加之生产纳米雄黄需要大型设备和先进的技术,普及使用尚有困难这些现状都严重的制约了它的进一步开发和临床应用张静红等利用微生物炮制雄黄，发现微生物新法炮制雄黄后，药效增强、砷蓄积毒性降低，为科学炮制雄黄提供了新的思路二、雄黄的器官毒性梁爱华等通过对雄黄的毒理学研究发现，雄黄具有肝肾毒性近年来实验研究表明于雄黄可引起机体其他脏器的毒性，如神经系统、皮肤、胎儿发育等吴文斌等[1]对妊娠大鼠从妊娠第6-10天连续10天每天经口给予相当于人临床剂量100、50及25倍的雄黄,发现孕鼠体重、摄食量和胚胎形成等观察指标均无明显影响,各剂量组胎鼠的外观、骨骼、内脏也均未出现明显的畸形或异常，表明雄黄对啮齿类动物及其胚胎胎仔发育的毒性很低，需要进一步在非啮齿类动物身上试验证实。

高双荣等对大鼠连续灌服雄黄≥0.04g·kg－13个月后，肝脏出现轻度的早期毒性病变；停药后，病变逐渐恢复至正常三、雄黄的安全剂量梁爱华等[2]在雄黄中As2S2质量分数为90%，可溶性砷为1.696mg·g－1情况下，给小鼠单次灌胃给药的LD50为20.5 g·kg－1(等于摄入可溶性砷34.8mg·kg－1)，相当于人日用量约12812倍而给大鼠反复灌胃给药时，雄黄超过一定剂量用药达到2个月或以上时，可造成肾脏和肝脏病理损害，其中肾脏显示更为敏感大鼠灌胃雄黄1，2，3个月的无明显毒性剂量(NOAEL)分别为160，20，10mg·kg－1·d－1(累积摄入可溶性砷8.14，2.04，1.53mg·kg－1)估计临床使用雄黄的相对安全剂量范围为10～160mg(依用药时间不同)结论:反复使用雄黄时，建议在可溶性砷≤1.7mg·g－1的条件下，雄黄用药1～2周时，剂量不超过160mg;用药2～4周时，剂量不超过20mg;如果降低剂量至10mg或以下，则在用药6周内相对安全综上所述，雄黄具有一定的砷毒性，其毒性大小与炮制、加工、给药剂量和给药时间等密切相关深入研究雄黄的毒性，安全剂量，为雄黄在临床的应用打下一定的理论基础。

参考文献：[1]吴文斌，汤家铭，祝晓雯，等．中药雄黄对孕大鼠母体和胚胎-胎仔发育的毒性[J]．毒理学杂志，2009，23(5):380-383．[2]梁爱华，李春英，王金华，等.雄黄的毒性研究[J]．中国中药杂志，2011，36(14):1889-1894．基金项目：山东协和学院科学计划项目(编号：XHXY201433)24  -全文完-。